狙击“妇癌之王”卵巢癌为何这么难!CAR-T疗法全面打击晚期卵巢癌!

2021
02/02

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无癌家园
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乳腺癌、宫颈癌、乳腺癌被认为是威胁女性健康的“三大肿瘤杀手”。对比乳腺癌、宫颈癌,卵巢癌这种恶性妇科肿瘤好像我们在新闻报道中极其少见。据近期一项调查发现,居然有高达70%的受访者不知道卵巢癌是妇科肿瘤中致死率最高的类型。
有70%的卵巢癌患者被诊断时已是晚期。在过去的10年间,我国卵巢癌发病年龄越来越年轻,发病率增长30%,死亡率增加18%。 其在妇科恶性肿瘤中5年生存率最低,仅为39%,5年复发率最高,达到70%。
近年来,嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法在卵巢癌治疗中起着重要的作用,目前也是研究人员们关注的焦点。

百花齐放,不同靶点CAR-T疗法全面打击晚期卵巢癌!

 
CARs靶向的表面抗原主要是蛋白质和糖脂。在关于卵巢癌的CAR-T细胞疗法中,最常见的靶抗原包括间皮素(MSLN)、MUC-16、FESR和NKG2D等。 
1
靶点:间皮素(MSLN)

间皮素是免疫疗法中有希望和潜在的特异性靶标。在基于间皮素的CAR-T细胞研究的实验阶段已经获得了令人鼓舞的结果,并且已经批准了针对多种肿瘤的临床试验。此外医学研究者们还进行了间皮瘤、卵巢癌和肺癌移植的皮下或原位小鼠模型中基于间皮素的CAR-T细胞的临床前研究。

2018年7月,MaxCyte宣布,公司基于mRNA非病毒技术开发的治疗实体瘤的CAR细胞疗法已被FDA批准开始临床试验,同时,这也是MaxCyte全资拥有的第一个CAR项目MCY-M11,靶点正是间皮素(MSLN),通过腹腔内注射治疗复发/难治性卵巢癌和腹膜间皮瘤患者。






间皮素高表达于多种肿瘤组织,比如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌以及胆管癌等(图片来源 PNAS)
2
靶点:MUC16
MUC16通常在角膜、呼吸道和生殖上皮中表达,主要是为了保护上皮免受外部病原体入侵。MUC16的表达异常增加后,它可以帮助受影响组织中的癌细胞逃脱人体的免疫监视。MUC16的过表达总是在卵巢癌、胰腺癌、宫颈癌和肺癌中发现。据相关研究显示, 80%以上的卵巢癌患者存在MUC16的过表达,此靶抗原与CA-125均可作为卵巢癌早期诊断的重要指标。
在《Clin Cancer Res》上发布的一项关于以 MUC-CD靶向的T细胞在带有腹膜人MUC-CD+肿瘤细胞系的SCID-Beige小鼠中的体内抗肿瘤功效。
全身静脉输注后,靶向MUC-CD的4H11-28z+T细胞流向腹膜OV-CAR3(MUC-CD / GFP-FFLuc)肿瘤, 从而产生有效的抗肿瘤功效。

 






腹腔输注4H11-28z+ T细胞 可根除SCID-Beige小鼠的蓝激光成像(BLI)明显的OV-CAR3(MUC-CD)肿瘤。

 






这项临床前研究证明了进一步研究靶向MUC-CD的T细胞是高危MUC16+卵巢癌患者的潜在治疗方法。

3
新型UltraCAR-T细胞疗法
2019年8月5日,Precigen公司宣布,评估 新型UltraCAR-T细胞疗法PRGN-3005治疗晚期实体瘤的I期临床研究 (临床试验标识符:NCT03907527) 已完成首例晚期卵巢癌患者给药治疗。
PRGN-3005是一种首创(first-in-class)疗法,利用了Precigen公司UltraCAR-T治疗平台开发。PRGN-3005 UltraCAR-T是一种自体嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法,利用非病毒基因递送技术制造,目前正被评估治疗晚期复发性铂耐药卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的治疗。

绿色代表肿瘤细胞。左侧:UltraCAR-T细胞,右侧:常规CAR-T细胞

常规CAR-T细胞在长期的体外培养中努力抑制侵袭性实体瘤细胞的生长(以绿色荧光蛋白表示),这与它们因疲惫而导致的持久存留能力有限有关。与之形成鲜明对比的是,UltraCAR-T细胞表现出对肿瘤细胞的持续杀伤并抑制肿瘤的生长,从而突出了其持久的抗肿瘤反应的潜力。

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靶点:NKG2D
Celyad公司研发的CAR-T NKR-2疗法也是一种CAR-T细胞疗法,但是与通常的CAR-T细胞疗法不同的是这些T细胞中表达的CAR不含有识别肿瘤表面抗原的抗体片段,而是包含着完整的人类NKG2D (Natural Killer Group 2D) 受体。
NKG2D受体的配体在正常细胞中不表达或者表达量非常少,但是当细胞受到感染或者发生癌变时,这些配体的表达量会大幅度上升。CAR-T NKR-2细胞中表达的CAR将NKG2D受体与CD3ζ融合,导致当NKG2D受体与它的配体结合时会激活T细胞。
2017年3月,该公司宣布FDA已经批准其在美国开展NKR-2 CAR-T 的代号为“THINK”的临床试验。 主要包含7种适应症: 5种实体瘤(结直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、三阴性乳腺癌以及胰腺癌)和2种恶性血液瘤(急性髓系白血病以及多发性骨髓瘤)。
本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
卵巢癌,间皮素,实体瘤,乳腺癌,疗法

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