基因疗法
（gene therapy）
的设想早在1972年就已出现，当时的设想是通过基于DNA的药物，将健康的基因插入细胞中以替代致病基因变体。 经过数十年的争议性结果、实验失败的治疗失败和一些死亡之后，全世界第一个基因治疗的药物“
今又生
”于2003年在中国获批上市，该药物是将人肿瘤抑制基因 p53 和改构的5型腺病毒重组，由深圳市赛百诺基因技术有限公司开发。然而，直到2017年美国FDA才批准第一款基因疗法。在此之后，基因疗法的批准步伐迅速加快。涵盖细胞治疗、基因治疗以及核酸疗法后，如今全世界已经有超过20款基因疗法上市，用于治疗癌症、病毒感染、遗传性疾病等等，
经过近半个世纪，基因疗法已经从概念变成现实
。根据Evaluate Pharma预测，
细胞治疗
、
基因治疗
以及
核酸疗法
的全球市场规模从2017年的10亿美元，将增长到2024年的440亿美元，复合年增长率高达65％。有了这样的市场价值预估，在过去的几年中，基因治疗已经成为并且将继续成为最受关注的制药领域之一。 来源：BioPharmaDealmakers[1]；EvaluatePharma, March 2019
随着基因治疗发展，基因治疗产品采用的载体安全性和有效性逐渐提升，陆续有多款基因治疗产品获批上市，全球各地区获批情况如下图。来源：Shahryari A, etal. Front Genet. 2019
如图所示，全球已有20多个基因治疗产品上市
（其中2个产品目前已撤市）
，产品类型涉及
寡核苷酸类
、
溶瘤病毒
、
CAR-T疗法
、
干细胞疗法
以及其他基于细胞的基因疗法。2019年12月，Nature 发表了题为：
Gene Therapy Arrives
（基因疗法到来）
的文章，介绍了主要的基因治疗药物。基因插入
这些治疗方法使用病毒或其他递送载体将正确的基因带入细胞，该病毒将其插入现有基因组中，从而消除了基因中有害突变的影响。Gendicine
（今又生）
：于2003年在中国获批上市，由深圳市赛百诺公司研发，主要用于治疗头颈部鳞状细胞癌，是全球首个抗肿瘤基因治疗产品。通过携带有野生型p53基因的重组复制缺陷型人5型腺病毒，可通过表达抑癌基因p53，刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应，上调多种抗癌基因和下调多种癌基因活性，从而增强抑癌作用，特异地引起肿瘤细胞程序性死亡，从而实现杀伤肿瘤的目的。Glybera
：于2014年上市，是首款在欧盟获得批准的基因疗法，由荷兰生物技术公司UniQure开发，用于治疗罕见遗传病脂蛋白脂肪酶缺乏症
（LPLD）
，该药物将脂蛋白脂肪酶基因插入肌肉细胞。但是由于LPLD发生在极少数患者中
（发病率仅为百万分之一）
，且售价高达100万美元，一度成为全世界最昂贵的药物，上市后仅售出一例。2017年，在其上市4年后，UniQure公司决定将其退市。Imlygic
：于2015年获得FDA批准，也是FDA批准的首款溶瘤病毒疗法，是由安进公司
（Amgen）
开发的一款溶瘤病毒疗法，主要用于治疗不能经手术完全切除的黑色素瘤病灶，通过直接注射入黑色素瘤病灶，然后溶瘤病毒在癌细胞内复制，进而导致癌细胞破裂死亡，该药物已在中国、美国和欧盟获得批准。Strimvelis
：于2016年获得欧盟批准，由GSK公司研发，用于治疗罕见遗传性疾病——腺苷脱氨酶缺乏症
（ADA-SCID）
，该病患者由于体内无法产生ADA酶，导致重度免疫缺陷，甚至只能生活在无菌塑料泡泡中。该疗法类似于CAR-T，从患者骨髓中提取干细胞，然后将正确的ADA基因导入这些干细胞，再重新输回患者体内，让患者重新恢复产生ADA酶，进而恢复免疫力。Kymriah
：于2017年获得FDA批准，也是FDA批准的首款CAR-T疗法，由诺华公司和宾夕法尼亚大学联合研发，主要用于治疗3~25岁复发或难治性急性淋巴细胞白血病
（ALL）
的患者。Yescarta
：于2017年获得FDA批准，是FDA批准的第二款CAR-T疗法，由Kite制药研发
（已被吉利德收购）
。用于治疗成年特定类型大B细胞淋巴瘤患者。2018年8月，欧盟批准Yescarta上市，用于治疗成年两次或以上系统性治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤
（DLBCL）
和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤
（PMBCL）
的患者。
Luxturna
：于2017年获得FDA批准，是FDA批准的首个体内基因疗法，由Spark Therapeutics公司研发
（该公司已被诺华公司收购）
，该基因疗法通过腺相关病毒
（AAV）
将正确的RPE65基因递送到视网膜，治疗RPE65基因纯和突变所致视力丧失但保留有足够数量的存活视网膜细胞的儿童和成人患者，进而恢复和改善他们的视力。这是美国市场首个真正意义上的基因疗法，也标志着基因治疗时代的正式来临。
Zolgensma
：于2019年获得FDA批准，由诺华公司研发，用于治疗2岁以下患有存活运动神经元1
（SMN1）
等位突变导致的脊髓性肌萎缩症
（SMA）
的儿童患者。脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种非常罕见的神经肌肉遗传疾病，全世界仅有约10000人患病。诺华公司开发的这款疗法，是通过腺相关病毒（AAV）将正确的人类SMN1基因递送到患者神经元，从而恢复患者的运动能力。该疗法售价高达210万美元
（约合1400万人民币）
，是目前全世界最昂贵的药物。
Zynteglo
：于2019年获得欧盟批准，由蓝鸟公司研发，用于治疗12岁及以上的非β0β0基因型输血依赖性β-地中海贫血患者。这是全球首款获批用于治疗地中海贫血症的基因疗法。β-地中海贫血
是一种严重的遗传性疾病，由β-珠蛋白基因突变引起，导致血红蛋白
（Hb）
减少或缺失。患者需要终身通过慢性输血维持血红蛋白水平，由于不可避免的铁超负荷，长期输血具有进行性多器官损伤的风险。该疗法首先从患者骨髓中提取造血干细胞，然后通过慢病毒将β-珠蛋白基因的修饰形式的功能性拷贝
（βA-T87Q-globin基因）
添加到患者自身造血干细胞中，恢复血红蛋白生成。这也是目前全世界第二昂贵的药物，售价高达177万美元（约合1100万人民币），仅次于诺华公司的Zolgensma。基因干扰
这种方法是使用RNA或DNA的合成链
（寡核苷酸）
，将其引入患者细胞后，通过碱基互补配对原理，与特定基因或其mRNA结合，进而有效地使其失活。有些疗法是基于反义DNA，有些则是基于siRNA，总的原则是阻止DNA到mRNA到蛋白质的转录翻译指令。Macugen
：于2004年获得FDA批准，由NeXstar公司研发
（已被多轮收购，现属于Valeant公司）
，这是全球首款核酸适配体药物，通过化学合成的寡核苷酸序列，靶向VEGFR，阻止血管生长，抑制心血管生成，用于治疗老年黄斑病变
（AMD）
。Kynamro
：于2013年获得FDA批准，是由Ionis公司开发的反义寡核苷酸药物，用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症患者，通过皮下注射，抑制低密度脂蛋白（LDL）的前体蛋白的产生，从而降低胆固醇高危患者的低密度脂蛋白水平。Exondys 51
：于2016年获得FDA批准。由Sarepta公司研发，用于治疗杜氏肌营养不良，该药物为反义RNA，通过磷酰二胺吗啉代寡核苷酸和外显子跳跃技术，跳过DMD基因外显子51的表达，使患者生成较短版本的抗肌萎缩蛋白，延缓患者行走和运动能力的退化，这种跳过外显子51的方法可以应用于大约13%的杜氏肌营养不良患者。由于该药物的疗效存在争议，FDA审查小组的两名成员辞职抗议了FDA批准该药物的决定。Spinraza
，于2016年获得FDA批准，由渤健公司开发，是全球首款治疗脊髓性肌萎缩症
（SMA）
的药物。且该药物已于2019年在中国获批上市。
脊髓性肌萎缩症
（SMA）
是由于存活运动神经元1
（SMN1）
等位基因突变所致，但是人体中还有存活运动神经元2
（SMN2）
基因，SMN2与SMN1基因的序列很相似，但SMN2在表达时会缺失7号外显子，导致蛋白略短，很快被降解。
Spinraza
通过与SMN2基因的前体mRNA结合，促进其7号外显子编入成熟mRNA中，产生功能类似SMN1的蛋白，恢复患者的运动能力。该药物一度是全球唯一一款
脊髓性肌萎缩症
（SMA）
治疗药物，直到2019年
诺华公司
的
Zolgensma
疗法上市，才打破这一格局。Defitelio
：于2017年获得FDA和欧盟的有限制批准，由Jazz制药研发，此药物包含从猪肠粘膜获得的单链寡核苷酸的混合物。用于治疗经血液或骨髓造血干细胞移植后肝小静脉闭塞
（VOD）
并伴有肾或肺异常的成人和儿童患者。这是FDA首次批准治疗严重肝小静脉闭塞（VOD）的药物。到目前为止，全球共批准上市20余款基因治疗药物，这些药物通过两种方式发挥作用，一个是导入外源基因，一个是抑制内源基因，随着CRISPR基因编辑技术发发展和成熟，直接修复基因的基因编辑疗法，将为基因治疗带来全新的局面。https://www.nature.com/articles/d41586-019-03716-9
010-82736610
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