「肺」你莫属,乘风破浪的RET学习笔记(二)

2021
02/02

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衡道病理
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系列课程配套学习笔记由瑞金医院的陈晓炎老师带来。今天分享《「肺」你莫属,乘风破浪的RET》系列课程第二讲:《RET阳性NSCLC的临床特征及治疗进展》的笔记,请持续关注衡道病理公众号。

上海瑞金医院

主治医师 硕士

陈晓炎

一、什么是RET基因

RET基因最早于1985年被发现,其编码的蛋白是一种酪氨酸激酶受体。

  • RET基因最早于1985年由Takahashi等在转化培养的小鼠NIH3T3细胞中发现;

  • RET基因位于人类10号染色体长臂上(10q 11.2),是一种原癌基因,其编码的蛋白是一种酪氨酸激酶受体,由1143个跨膜氨基酸残基构成的蛋白聚合体,由胞外区、跨膜区以及胞内区三部分构成;

  • RET蛋白是胶质细胞神经营养因子(GDNF)家族的受体,与其他酪氨酸激酶不同的是,RET的激活除了需要配体GDNF外,还需要GDNF家族受体α-共受体(GFRα1/2/3/4);

  • RET的配体通常为同源二聚体,与2个共受体结合形成配体-共受体复合体,然后与2个RET结合形成配体-共受体-RET复合物,从而RET被活化。



二、RET基因变异与肿瘤发生

RET在肿瘤中有多种变异类型

  • 文献报道,在4871例不同类型癌症患者, 88例检测出RET改变 (1.8%),其中,RET融合30.7%,RET突变38.6%,还包括RET扩增、重复、缺失;

  • RET融合和突变共约占RET基因变异的70%,是RET的致癌性活化主要的两种机制。


RET异常可导致肿瘤发生

 


RET融合和突变均可使激酶活化,构成导致肿瘤发生的RET信号

 


不同类型的肿瘤中RET突变和融合的发生率如下图,NSCLC中约1%~2%

 


RET基因融合的生物学特征

  • RET基因最常见的断裂位点位于内含子11,部分融合断点位于内含子7和内含子10;

  • 目前已报道的RET基因融合类型超过35种,NSCLC中RET最常见的融合伴侣基因包括KIF5B,CCDC6,NCOA等。


三、RET融合NSCLC的临床病理特征

中国肺癌患者中RET阳性NSCLC的临床病理特点

一项回顾性研究,分析了6125例中国肺癌患者NGS检测数据,结果显示:

  • RET融合发生率:1.4%(n=84)(2015年国家癌症中心发布的数据显示:我国每年新发肺癌患者78.7万例,据此比例估算,中国每年新发RET阳性肺癌患者约1.1万);

  • 中位年龄:58(范围:35-81);

  • 多见于腺癌(73.8%,62/84)和女性;

  • KIF5B是最常见的RET融合伴侣(53.8%),K15-R12是最常见的变异体;

  • 其他主要融合伴侣为CCDC6(17.0%)和NCOA4(2.8%)。


RET融合NSCLC的临床特征

RET融合NSCLC更多表现为:

  • 更年轻(≤60岁);

  • 不吸烟;

  • 拥有其他致癌性驱动的可能性更低;

  • 肿瘤细胞中印戒细胞比例≥10%;

  • 更小体积(≤3cm);

  • 更早淋巴结转移;

  • 低分化。

  • 其他研究中,RET融合NSCLC患者还表现出:乳头状或鳞屑状的肿瘤形态;先前未暴露于放射性物质。


大多数的RET融合肺癌患者确诊时已处于晚期(III/IV期)

  • 全球多中心RET注册研究,从欧洲、亚洲、美国共29个中心,入组165例RET融合NSCLC患者,III/IV期比例为91%;

  • 回顾性观察性研究,从中国13个中心入组129例RET融合NSCLC患者,III/IV期比例为85.3%;

  • 韩国单中心回顾性研究,入组2006年1月至2018年1月59例RET融合NSCLC患者,III/IV期比例为82.7%。


RET融合NSCLC患者易发生脑转移

  • 对2006年1月至2018年间接受过治疗的具有RET融合的59例NSCLC患者进行分析。采用FISH或NGS来识别RET重排;

  • 诊断时已有29%(n=17)的患者发生颅内转移,随访期间又有17%(n=11)的患者发生颅内转移,发生脑转移的中位时间 19个月。


晚期RET阳性NSCLC患者,无论是否发生脑转移,预后均很差

在一项全球注册研究中,37例IV期RET重排NSCLC患者接受了多激酶抑制剂治疗,并评估了PFS和OS数据。结果如下:

 


不同RET融合亚型NSCLC可能存在预后差异

 


RET基因融合伴随P53突变提示预后不良

 


RET融合是EGFR TKI获得性耐药机制之一,对于EGFR TKI耐药患者,可再次进行RET检测

  • 肺癌靶向治疗1-2年内会不可避免地出现耐药,受体酪氨酸激酶(RTK)融合是EGFR获得性耐药机制之一;

  • 一项研究回顾性分析了3873例EGFR突变肺癌患者的基因组分析数据,发现其中16例在EGFR-TKI治疗期间发生基因融合,其中6例为RET融合,其它包括ALK融合、NTRK1融合及ROS1融合;

  • 一篇病例报道中,60岁女性,EGFR 19del NSCLC,接受阿法替尼治疗1年,然后奥希替尼治疗18个月,奥希替尼治疗后活检显示CCDC6-RET融合, T790M “丢失”,采用奥希替尼+ pralsetinib治疗,疗效好。因此,在EGFR TKI耐药患者中,需要关注融合基因。


两项大样本NSCLC RET筛查研究发现,与EGFR突变共存的RET融合类型主要为非KIF5B-RET融合


四:RET融合NSCLC的治疗

1、化疗:

2020年中国多中心回顾性研究显示,RET融合NSCLC患者一线化疗中位PFS 5.2-9.2个月,二线化疗中位PFS 2.8-4.9个月。


2、免疫治疗:

真实世界回顾性研究显示,免疫检查点抑制剂治疗RET融合疗效不佳。

一项多中心回顾性研究,纳入10个国家24个中心551例接受免疫检查点抑制剂(ICI)单药治疗的具有至少一个驱动基因突变的晚期NSCLC患者,其中RET融合患者16例,评估患者临床病理学特征及治疗终点,结果如下:

 


3、多激酶抑制剂(MKI):

全球多中心RET注册研究,截至2016年4月,从欧洲、亚洲及美国共入组165例RET融合NSCLC患者,MKIs治疗RET融合NSCLC,ORR仅26%,中位PFS2.2-3.6月。

 


  • MKIs由于非选择性而产生的药物相关毒性,也极大地限制了MKIs在RET改变肿瘤中的疗效;

  • 许多MKIs在整个激酶组中对多个脱靶激酶具有作用,比如VEGFR2;

  • MKI的脱靶活性导致的潜在毒性包括:高血压、手足综合征、蛋白尿、色素减退、QT间期延长、血栓形成、出血。


晚期或转移性RET融合NSCLC是否从化疗、免疫治疗及靶向治疗中获益?

 


4、高选择性RET抑制剂——Pralsetinib(Blu-667)、LOXO-292

  • Pralsetinib(Blu-667)和LOXO-292能够抑制广泛的RET变异,包括M918T、C634W、Gatekeeper突变V804L、V804M,KIF5B-RET、CCDC6-RET等;

  • LOXO-292和Blu-667相对于RET对VEGFR2具有更少抗癌活性,可能减少毒性;

  • LOXO-292和Blu-667在甲状腺髓样癌和NSCLC中相对于Cabozantinib和vandetaninb具有更高的ORR。


ARROW研究——Pralsetinib治疗RET融合阳性NSCLC疗效分析

  • 总体ORR 65%,既往含铂药物治疗人群ORR 61%,初治人群ORR 73%;

  • 96%患者肿瘤体积缩小,初治人群中该比例达到100%;

  • Pralsetinib颅内肿瘤抑制活性:在9例基线具有可测量CNS转移患者中,颅内总缓解率56%,3例患者(33%)颅内完全缓解。


LIBRETTO-001 I/II期研究:LOXO 292用于治疗RET融合阳性NSCLC


RET高选择性抑制剂靶向药物可及性:Blu667已申请中国上市

 


RET选择性抑制剂治疗NSCLC的耐药机制

  • 研究对象为18例RET融合NSCLC,Selpercatinib或Palsetinib治疗后收集活检或血浆样本,利用NGS及FISH分析耐药分子机制;

  • 2例耐药患者中检测到RET G810突变,分别为G810S和G810C;3例耐药患者中检测到MET扩增;1例患者中发现KRAS扩增;

  • 高选择性RET抑制剂耐药机制包括RET二次突变和旁通路激活(如MET),后者可能更为常见。


总 结

1、RET基因的变异与肿瘤的发生发展有关

  • 常见的变异类型包括融合、突变、扩增等,肺癌RET主要变异形式为基因融合;

  • NSCLC中RET融合最常见的共突变基因为TP53,并影响NSCLC预后。


2、RET融合是NSCLC精准诊疗的新靶点

  • RET融合在NSCLC发生频率为1-2%,我国每年新发RET融合NSCLC约1.1万;

  • NSCLC中常见融合为KIF5B-RET,不同融合亚型患者的预后可能有差异;

  • RET融合是EGFR靶向治疗耐药机制之一,可能与非KIF5B-RET融合亚型有关。


3、高选择性抑制剂为RET融合阳性NSCLC治疗带来新希望,RET融合检测亟需常规开展

  • 化疗、免疫治疗、多激酶抑制剂治疗RET融合阳性NSCLC的疗效有限;

  • 高选择性RET抑制剂显示出良好的疗效,并已进入快速审批通道;

  • NSCLC RET基因融合检测有助于RET阳性患者的精准治疗。

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关键词:
RET,抑制剂,基因,耐药,肿瘤,受体

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