「肺」你莫属，乘风破浪的RET学习笔记（二）

RET基因最早于1985年被发现，其编码的蛋白是一种酪氨酸激酶受体。

• RET基因最早于1985年由Takahashi等在转化培养的小鼠NIH3T3细胞中发现；

• RET基因位于人类10号染色体长臂上（10q 11.2），是一种原癌基因，其编码的蛋白是一种酪氨酸激酶受体，由1143个跨膜氨基酸残基构成的蛋白聚合体，由胞外区、跨膜区以及胞内区三部分构成；

• RET蛋白是胶质细胞神经营养因子（GDNF）家族的受体，与其他酪氨酸激酶不同的是，RET的激活除了需要配体GDNF外，还需要GDNF家族受体α-共受体（GFRα1/2/3/4）；

• RET的配体通常为同源二聚体，与2个共受体结合形成配体-共受体复合体，然后与2个RET结合形成配体-共受体-RET复合物，从而RET被活化。

RET在肿瘤中有多种变异类型

• 文献报道，在4871例不同类型癌症患者, 88例检测出RET改变 (1.8%)，其中，RET融合30.7%，RET突变38.6%，还包括RET扩增、重复、缺失；

• RET融合和突变共约占RET基因变异的70%，是RET的致癌性活化主要的两种机制。

RET异常可导致肿瘤发生

RET融合和突变均可使激酶活化，构成导致肿瘤发生的RET信号

不同类型的肿瘤中RET突变和融合的发生率如下图，NSCLC中约1%~2%

RET基因融合的生物学特征

• RET基因最常见的断裂位点位于内含子11，部分融合断点位于内含子7和内含子10；

• 目前已报道的RET基因融合类型超过35种，NSCLC中RET最常见的融合伴侣基因包括KIF5B，CCDC6，NCOA等。

中国肺癌患者中RET阳性NSCLC的临床病理特点

一项回顾性研究，分析了6125例中国肺癌患者NGS检测数据，结果显示：

• RET融合发生率：1.4%（n=84）（2015年国家癌症中心发布的数据显示：我国每年新发肺癌患者78.7万例，据此比例估算，中国每年新发RET阳性肺癌患者约1.1万）；

• 中位年龄：58（范围：35-81）；

• 多见于腺癌（73.8%，62/84）和女性；

• KIF5B是最常见的RET融合伴侣（53.8%），K15-R12是最常见的变异体；

• 其他主要融合伴侣为CCDC6（17.0%）和NCOA4（2.8%）。

RET融合NSCLC的临床特征

RET融合NSCLC更多表现为：

• 更年轻（≤60岁）；

• 不吸烟；

• 拥有其他致癌性驱动的可能性更低；

• 肿瘤细胞中印戒细胞比例≥10%；

• 更小体积（≤3cm）；

• 更早淋巴结转移；

• 低分化。

• 其他研究中，RET融合NSCLC患者还表现出：乳头状或鳞屑状的肿瘤形态；先前未暴露于放射性物质。

大多数的RET融合肺癌患者确诊时已处于晚期（III/IV期）

• 全球多中心RET注册研究，从欧洲、亚洲、美国共29个中心，入组165例RET融合NSCLC患者，III/IV期比例为91%；

• 回顾性观察性研究，从中国13个中心入组129例RET融合NSCLC患者，III/IV期比例为85.3%；

• 韩国单中心回顾性研究，入组2006年1月至2018年1月59例RET融合NSCLC患者，III/IV期比例为82.7%。

RET融合NSCLC患者易发生脑转移

• 对2006年1月至2018年间接受过治疗的具有RET融合的59例NSCLC患者进行分析。采用FISH或NGS来识别RET重排；

• 诊断时已有29%（n=17）的患者发生颅内转移，随访期间又有17%（n=11）的患者发生颅内转移，发生脑转移的中位时间 19个月。

晚期RET阳性NSCLC患者，无论是否发生脑转移，预后均很差

在一项全球注册研究中，37例IV期RET重排NSCLC患者接受了多激酶抑制剂治疗，并评估了PFS和OS数据。结果如下：

不同RET融合亚型NSCLC可能存在预后差异

RET基因融合伴随P53突变提示预后不良

RET融合是EGFR TKI获得性耐药机制之一，对于EGFR TKI耐药患者，可再次进行RET检测

• 肺癌靶向治疗1-2年内会不可避免地出现耐药，受体酪氨酸激酶(RTK)融合是EGFR获得性耐药机制之一；

• 一项研究回顾性分析了3873例EGFR突变肺癌患者的基因组分析数据，发现其中16例在EGFR-TKI治疗期间发生基因融合，其中6例为RET融合，其它包括ALK融合、NTRK1融合及ROS1融合；

• 一篇病例报道中，60岁女性，EGFR 19del NSCLC，接受阿法替尼治疗1年，然后奥希替尼治疗18个月，奥希替尼治疗后活检显示CCDC6-RET融合, T790M “丢失”，采用奥希替尼+ pralsetinib治疗，疗效好。因此，在EGFR TKI耐药患者中，需要关注融合基因。

两项大样本NSCLC RET筛查研究发现，与EGFR突变共存的RET融合类型主要为非KIF5B-RET融合

1、化疗：

2020年中国多中心回顾性研究显示，RET融合NSCLC患者一线化疗中位PFS 5.2-9.2个月，二线化疗中位PFS 2.8-4.9个月。

2、免疫治疗：

真实世界回顾性研究显示，免疫检查点抑制剂治疗RET融合疗效不佳。

一项多中心回顾性研究，纳入10个国家24个中心551例接受免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗的具有至少一个驱动基因突变的晚期NSCLC患者，其中RET融合患者16例，评估患者临床病理学特征及治疗终点，结果如下：

3、多激酶抑制剂（MKI）：

全球多中心RET注册研究，截至2016年4月，从欧洲、亚洲及美国共入组165例RET融合NSCLC患者，MKIs治疗RET融合NSCLC，ORR仅26%，中位PFS2.2-3.6月。

• MKIs由于非选择性而产生的药物相关毒性，也极大地限制了MKIs在RET改变肿瘤中的疗效；

• 许多MKIs在整个激酶组中对多个脱靶激酶具有作用，比如VEGFR2；

• MKI的脱靶活性导致的潜在毒性包括：高血压、手足综合征、蛋白尿、色素减退、QT间期延长、血栓形成、出血。

晚期或转移性RET融合NSCLC是否从化疗、免疫治疗及靶向治疗中获益？

4、高选择性RET抑制剂——Pralsetinib（Blu-667）、LOXO-292

• Pralsetinib（Blu-667）和LOXO-292能够抑制广泛的RET变异，包括M918T、C634W、Gatekeeper突变V804L、V804M，KIF5B-RET、CCDC6-RET等；

• LOXO-292和Blu-667相对于RET对VEGFR2具有更少抗癌活性，可能减少毒性；

• LOXO-292和Blu-667在甲状腺髓样癌和NSCLC中相对于Cabozantinib和vandetaninb具有更高的ORR。

ARROW研究——Pralsetinib治疗RET融合阳性NSCLC疗效分析

• 总体ORR 65%，既往含铂药物治疗人群ORR 61%，初治人群ORR 73%；

• 96%患者肿瘤体积缩小，初治人群中该比例达到100%；

• Pralsetinib颅内肿瘤抑制活性：在9例基线具有可测量CNS转移患者中，颅内总缓解率56%，3例患者（33%）颅内完全缓解。

LIBRETTO-001 I/II期研究：LOXO 292用于治疗RET融合阳性NSCLC

RET高选择性抑制剂靶向药物可及性：Blu667已申请中国上市

RET选择性抑制剂治疗NSCLC的耐药机制

• 研究对象为18例RET融合NSCLC，Selpercatinib或Palsetinib治疗后收集活检或血浆样本，利用NGS及FISH分析耐药分子机制；

• 2例耐药患者中检测到RET G810突变，分别为G810S和G810C；3例耐药患者中检测到MET扩增；1例患者中发现KRAS扩增；

• 高选择性RET抑制剂耐药机制包括RET二次突变和旁通路激活（如MET），后者可能更为常见。

1、RET基因的变异与肿瘤的发生发展有关

• 常见的变异类型包括融合、突变、扩增等，肺癌RET主要变异形式为基因融合；

• NSCLC中RET融合最常见的共突变基因为TP53，并影响NSCLC预后。

2、RET融合是NSCLC精准诊疗的新靶点

• RET融合在NSCLC发生频率为1-2%，我国每年新发RET融合NSCLC约1.1万；

• NSCLC中常见融合为KIF5B-RET，不同融合亚型患者的预后可能有差异；

• RET融合是EGFR靶向治疗耐药机制之一，可能与非KIF5B-RET融合亚型有关。

3、高选择性抑制剂为RET融合阳性NSCLC治疗带来新希望，RET融合检测亟需常规开展

• 化疗、免疫治疗、多激酶抑制剂治疗RET融合阳性NSCLC的疗效有限；

• 高选择性RET抑制剂显示出良好的疗效，并已进入快速审批通道；

• NSCLC RET基因融合检测有助于RET阳性患者的精准治疗。