KRAS新药MRTX849初露峥嵘,疾病控制率高达96%

2021
02/01

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RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因,也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一,发现至今已超过30年。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS,NRAS和HRAS,其中KRAS突变最为常见,大约占85%。 KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变 ,是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代,约占所有KRAS突变的44%,其中 非小细胞肺癌腺癌中最常见,占14% ,其次是大肠腺癌占3~4%,胰腺癌占2%。
不过长期以来,KRAS突变抑制剂却一直没有研发成功。首先,因为KRAS蛋白表面太过平滑,没有适合小分子结合的口袋;再加上细胞内GTP/GDP浓度较高并以高亲和力结合KRAS,所以无法像TKI那样设计与GTP/GDP竞争的小分子;而设计针对下游信号分子的抑制剂也不能完全阻断KRAS突变的信号。因此,科研人员在开发KRAS突变抑制剂的道路上频频碰壁。

可喜的是,近些年报道的KRAS G12C不可逆抑制剂(如AMG510、MRTX849)临床研究初步结果让整个医学界看到了抑制KRAS突变的曙光。

MRTX849是一款针对KRAS G12C突变开发的特异性小分子口服抑制剂[通过与处于失活状态的KRAS G12C突变体的不可逆结合,将它们“锁死”在失活构象,从而抑制KRAS介导的信号通路]其对KRAS G12C突变体的抑制效果在纳摩尔(nM)水平即可显现,且具非常好的选择性,对KRAS G12C的选择性是野生型KRAS和其它蛋白上胱氨酸的1000倍以上。此外,MRTX849还具有口服利用度高、半衰期长等多个优点。

非小细胞肺癌     -MRTX849

10月25日,Mirati Therapeutics在第32届国际分子靶标与癌症治疗学研讨会(EORTC-NCI-AACR)上发表两项关于其KRAS G12C选择性抑制剂Adagrasib(MRTX849)的最新临床数据,显示Adagrasib对携带KRAS G12C突变的晚期/转移性非小细胞肺癌,客观缓解率(ORR)达到45%,疾病控制率高达96%[Sotorasib(AMG510)在9月刚刚公布针对非小细胞肺癌和结直肠癌的最新数据,ORR分别为32.2%和7.1%,疾病控制率分别为88.1%和73.8%];对携带KRAS G12C突变的结直肠癌ORR为17%,疾病控制率94%。

基线特征

有效性

Adagrasib在NSCLC队列,评估了51位患者(14位来自Ⅰ/Ⅰb期;37位来自Ⅱ期,虽然来自不同研究,但给药剂量相同),45%的患者具有客观反应(23/51位患者,其中5例患者的部分反应未经证实且仍在接受治疗),70%(16/23)的响应者肿瘤缩小40%以上患者的疾病控制率为96%(49/51)。在中位随访时间3.6个月内,65%(33/51)的患者仍在接受治疗,83%(19/23)的反应者尚未进展,仍在接受治疗。

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此外,Adagrasib(MRTX849)可以穿透血脑屏障,对于脑转移的患者也有效,会议上报道了一个患者案例:

一位77岁的女性KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者,既往接受了多种方案的放化疗,PD-1治疗,仍然无法阻止病情进展,出现肝脏和脑部的多发转移,临床上已经没有更好的治疗方案,在接受试验性药物Adagrasib(MRTX849)治疗后7个周期后,不但肿瘤体积比基线减小67%,而且大脑中的转移瘤消失!目前仍在接受治疗。

安全性
在接受600mg BID的110名患者中,Adagrasib单药治疗的耐受性良好,任何级别的不良反应(TRAEs)发生率为85%,最常见(≥20%)不良反应为恶心(54%)、腹泻(51%)、呕吐(35%)、疲劳(32%)和ALT升高(20%),3级及以上不良反应发生比例为32%,分别发生1例复发性肺炎和心力衰竭的5级不良反应,4.5%的患者因治疗相关不良事件导致停药,不良反应导致停药的概率为7.5%。

非小细胞肺癌-AMG510  

NEJM丨肺癌,安进KRAS抑制剂I期研究结果喜人,ORR高达32.2%

9月20日,安进在顶级医学期刊NEJM杂志上公布了Sotorasib(AMG510)的完整I期试验结果。59例之前接受过标准治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者,中位年龄68岁,59.3%女性,89.8%有吸烟史,100%接受过化疗,89.8%接受过PD-1/PD-L1单抗,30.5%脑转移。
Sotorasib每天一次,其中960mg 34例,720mg 6例,360mg 16例,180mg 3例,在所有剂量均有肿瘤缩小病例。 960mg(二期研究剂量)剂量组的总有效率35.3%,疾病控制率91.2% 所有患者的总有效率32.2%,疾病控制率88.1% ,中位缓解持续时间10.9个月,中位无进展生存期为6.3个月。
AMG510 VS. MRTX849
MRTX849、AMG10谁更优? 从已公开的数据来看,MRTX849的疗效更佳,但由于样本量太少、谁更胜一筹为时尚早。 下面我们从已公布的数据简单对比两药。
1.基线特征: 两者中位年龄、吸烟情况相当,不过AMG510纳入NSCLC患者先前经过治疗的比例高于MRTX849。
2.有效性: MRTX849 对携带KRAS G12C突变的晚期/转移性非小细胞肺癌, 客观缓解率(ORR)达到45%,疾病控制率高达96% [Sotorasib( AMG510 )在9月刚刚公布针对非小细胞肺癌的最新数据, ORR为32.2%,疾病控制率分别为88.1%] 。不过 MRTX849疗效数据针对的是具有临床活性且具有≥1可评估病灶的患者群体,而不是针对纳入研究的全部病例。如果按照纳入的全部患者计算,MRTX849在Ⅰ/Ⅰb中的ORR应为33.3%(6/18),疾病控制率为77.8%(14/18);在Ⅰ/Ⅰb和Ⅱ期研究中ORR应为29.1%(23/79),疾病控制率为62.0%(49/79)。 另外,AMG510在960mg(二期研究剂量)剂量组的总有效率35.3%,疾病控制率91.2%。
3.安全性: MRTX849,30%患者发生3或4级治疗相关不良事件,4.5%患者因不良反应终止治疗,2例患者死于治疗相关不良事件(1例肺炎,1例心衰)。AMG510没有发现剂量限制毒性和治疗相关死亡事件,18.6%患者发生3或4级治疗相关不良事件,1例(1.7%)患者因不良反应终止治疗。

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关键词:
控制率,抑制剂,新药,疾病,剂量

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