狂飙的IVD:最值得期待的3大细分赛道!

2021
02/01

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IVD资讯
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作者/策划:浩悦资本IVD与精准医疗行业组


 

前  言


 
2019~2020年国内IVD与精准医学私募融资交易统计
数据来源:浩悦资本数据库根据公开渠道资料整理
 
在新冠疫情催生的市场诉求,以及一系列相关政策的刺激下,中国IVD市场迎来了爆发式增长的一年,全年私募融资事件从2019年的78起增长到2020年242起;从融资轮次分布来看,早期项目占据较大比例,这反映了在上述因素驱动下,投资人对于国内IVD企业的信心有所增强,同时市场需求的增长,也促使更多企业投身IVD行业。


2020年国内IVD私募融资赛道分布
数据来源:浩悦资本数据库根据公开渠道资料整理
 
从赛道分布来看,肿瘤测序依然火热,但主流已从“逆流而上‘的传统业务模式转向了早筛、伴随诊断、药物开发支持等更细分、技术属性更强的赛道。同时,以遗传病、慢性病相关检测为代表的其他基因检测赛道同样也出现了大量交易事件。这代表随着第一梯队肿瘤测序企业逐渐成熟,我国的NGS相关企业已经进入了百花齐放的“2.0”时代。而与NGS技术关系密切的mNGS病原检测、单细胞测序等赛道,也持续吸引着资本的关注。


与疫情防控及分级诊疗息息相关的POCT及核酸检测设备行业也持续走强。疫情也使国内IVD行业上游原料受限于国外这一短板更加凸显,一批优秀的国内IVD上游原料企业也纷纷完成大额融资及IPO。


2019~2020年国内IVD兼并收购赛道分布
数据来源:浩悦资本数据库根据公开渠道资料整理


2020年IVD行业并购与IPO数量均较2019年有明显增长,其中并购数量从2019年的9起大幅增加到了2020年的19起。从并购事件分布来看,买方更加关注先进技术:肿瘤测序和POCT成为今年并购的热门赛道,传统方法学和IVD流通领域也呈现持续整合的趋势,在疫情影响下,第三方实验室/核酸检测并购数量也有所增加。


2019~2020年国内IVD IPO赛道分布
数据来源:浩悦资本数据库根据公开渠道资料整理


2020年国内IVD IPO市值表现
数据来源:浩悦资本数据库根据公开渠道资料整理


IVD行业IPO也在行业和上市政策驱动下大幅增长。2020年IVD上市事件呈现赛道多点开花态势:除了化学发光、分子诊断等传统赛道,肿瘤测序、POCT、病理和凝血领域2020年也有多家企业实现上市。在传统认知中,被国外企业掌握的上游原材料领域,也有2家企业启动IPO申报,代表了我国IVD行业的又一次“升级”。


资本热潮下,IVD与精准医学相关政策起到重要推动作用,归纳为以下3点:


【新冠病毒检测】


2020年,在新冠疫情的影响下,全球经济断崖式下降。中国对抗疫情的有效政策,推动了经济的迅速复苏。在抗疫持久战中,IVD企业开发的新冠检测试剂发挥了重要的防控作用,随之而来的是企业营收的爆发性增长,资本关注度倍增。


新冠检测的吸金效应也吸引了大量厂商入局,随之带来了良莠不齐的产品。鉴于此,国家卫健委、国家药监局、市场监管总局等监管部门在上半年密集发布了多项新冠检测项目实施意见和相关规定,严格控制新冠检测产品的质量,有效净化市场环境,同时也保证了出口检测试剂的质量水平,为IVD企业在海外的销售打开了局面。在国内疫情受控、全面复工复产、疫情未出现反弹的情况下,监管机构对新冠检测的相关政策转变为推进检测能力与扩大检测范围,确保 “外防输入、内防反弹” 重要举措的实施。


2020.3.30|《严厉打击非法制售新冠肺炎病毒检测试剂行为》
2020.4.15|《新型冠状病毒核酸检测试剂盒质量评价要求》
2020.5.14|《全国防疫物资产品质量和市场秩序专项整治行动方案》
2020.6.8| 《关于加快推进新冠病毒核酸检测的实施意见》
2020.7.2|《关于进一步加快提高医疗机构新冠病毒核酸检测能力的通知》
2020.7.10|《医疗机构新型冠状病毒核酸检测工作手册(试行)》

【推动基层医疗】
 
突如其来的疫情,给原本薄弱的基层医疗带来了巨大压力。从一线的基层医生角度来考虑,要兼顾疫情防控、疫情科普、心理辅导、政策培训外,还要维护日常的诊疗公卫工作。在任务成倍增长的同时,基层医生们同时面对着基层人员不足、待遇低、基础设施差和应急物资药品不足等局面。疫情之下暴露出的基层医疗不足,进一步推动了国家对基层医疗的重视。


2020年9月9日,由财政部、国家卫健委、中医药管理局等机关发布《关于下达2020年公共卫生体系建设和重大疫情防控救治体系建设补助资金预算的通知》,财政部下拨149.236亿元中央直达资金,主要用于支持:基层疫情防控能力的提升、基层呼吸系统疾病早期筛查及干预能力的提升、县级公立医院医防结合能力建设、县级中医医院传染病防治能力建设等重大疫情防控救治体系建设和基层医疗机构设备升级等。可以明确的是,在中央财政的大力支撑,基层医疗机构的公卫体系建设将迎来一次大规模的升级,IVD企业有巨大的发挥空间。


《关于进一步巩固成果提高医疗机构新冠肺炎防控和救治能力的通知》、《关于做好2020年基本公共卫生服务项目工作的通知》、《关于加强基层医疗卫生机构发热诊室设置的通知》等政策进一步强化了基层常态化疫情防控,提高基层医疗卫生机构对传染病患者的发现和预警能力,同时推动基层医疗的建设,提升并持续扩大基本公共卫生服务覆盖面,助力实施健康中国行动。


【集采在路上】
 
防控政策之外,于2020年试行的DRGs收费改革也与IVD企业息息相关。6月8日医保局颁发的《关于印发医疗保障疾病诊断相关分组(CHS-DRG)细分组方案(1.0版)的通知》方案中,CHS-DRG细分组共计618组,其中229个外科操作组,26个非手术室操作组以及363个内科诊断组。该方案同时要求规范基础数据采集和使用工作,确保医疗保障基金结算清单各指标项真实、准确,同一患者信息完整、可追溯。同时国家药监局于今年颁发的《医疗器械唯一标识数据库对外共享》、《关于医疗器械注册电子申报信息系统数字认证证书更新有关事宜的通知》、《医疗器械唯一标识系统试点工作推进会》、《医疗器械电子注册证试点启用》等政策推动了IVD产品在内的医疗器械数字化。


我们推断数据库在积累了一定的量后,可提升规范化管理,也为下一步的集采做好了相关准备工作。同时按病种收费DRGs的试行,加上今年多轮核酸检测试剂的集采,也为未来对IVD产品的集采起到一定推动作用。预计未来的IVD集采流程类似国产仿制药集采的整体流程类似国产仿制药集采的过程。IVD企业需居安思危,注重技术创新,提升研发实力并开发“自费”产品领域,同时也要把眼界拓宽,将优质的国产IVD产品销往海外。
 
除上述三方面重要政策外,实验室监管的相关政策。在本次疫情中,第三方实验室发挥了重要作用,也引起了监管的重视,8月1日由国家卫健委颁布的《医学检验实验室管理暂行办法》中提出要进一步加强独立设置的医学检验实验室管理,保证医疗质量和医疗安全。浩悦资本IVD组认为,相关政策进一步推进了第三方专业实验室领域的发展,促进医学检验的专业化分工,能够带动市县乡医疗机构或医联体检验资源相互支持、相互调配,从而带动区域整体检验水平的提升,推进分级诊疗,利好IVD中上游相关行业。
Trend

 

IVD与精准医疗值得期待的细分赛道


 
01 基因测序,不止肿瘤
02 上游原料产业,厚积薄发
03 POCT布局IVD全产业


01~03

 

全面预测


 

01

 

基因测序


 
【不止肿瘤

二代测序自2013~2014年开始在临床大规模开展应用以来,已经历了NIPT与肿瘤诊断两波热潮。随着两大诊断市场格局逐渐成熟与明朗,国内基因测序创业者,也在积极探索新发展方向与市场机会。国家政策、技术实力以及治疗手段的不断发展,基于NGS技术的新检测项目、检测目的以及检测手段都不断涌现。


2020年非肿瘤和NIPT的“其他类”NGS检测私募融资事件从5起激增至39起。从赛道分布来看,针对遗传/遗传缺陷及慢性病的诊断一马当先,共发生11起交易事件。多组学研究、转化医学、微生物诊断等赛道也成为2020年新兴热门赛道。
 

1.1 市场催化检测项目创新


1.1.1 慢病检测


根据《中国心血管病报告2018》等权威数据显示,国内现存高血压患者2.9亿,糖尿病患者1.2亿,高血脂患者4.5亿。上述病重就诊率近32%,达标率近9%,死亡人数占全国总死亡人数的86.6%。


由于慢病治疗用药复杂、药物种类多、费用高、易产生不良反应等因素,目前我国每年约有50%的药费属于无效支出,其中大部分产生于慢病治疗领域。正确的诊断、合理的处方以及精准的用药成为了当前慢病诊疗领域的核心诉求。


截至目前,FDA已批准在140多种药物的药品标签中增加药物基因组信息,用于预测不同基因型患者在应用药物时的疗效和不良反应。临床医生需要一种能够准确判断个体患者对特定药物反应的方法,来选择有效药物(组合)与剂量。


2017年7月,卫计委合理用药专家委员会与中国医师协会高血压专业委员会共同推出我国第二版高血压合理用药指南,其中明确提出了FDA标注药物基因组信息的参考价值,并建议通过检测特定药物代谢酶和靶点基因,作为临床降压药物选择和剂量调整的指导意见。同时,随着国务院、卫计委等国家部委发布关于慢性病防治、基层首诊、用药监测的一系列政策,慢病药物的费用控制也势在必行。


慢病检测成NGS应用新热点:疾病与政策的双重背景驱动下,慢病用药相关检测成为NGS技术新应用热点。通过基因靶点检测,研究者可以向医生提供个体化的药物疗效和毒性预测,帮助医生制定精准有效的用药策略。


单项慢病检测造就千亿市场规模:从市场空间来看,我国高血压人群规模2.9亿,仅32%能被明确诊断,其中82.9%进行了治疗,治疗者中34.6%血压得到控制。已接受治疗的患者中还有超过5,000万的高血压患者亟待更有效的用药建议。基于我国每年约1,000万的新增高血压患者数量(折合约300万接受检测群体),参考5,000元的平均检测价格,仅高血压相关检测领域为例,潜在市场规模已超2,500亿元。


打入基层成为企业主要难题:心血管等慢病的精准医疗相比肿瘤,难点更多的在于“市场”,而非“技术”。2020年,以诺禾新康与安智因为代表,共有5家该领域企业完成融资,市场和政策的共同作用加速了企业在资本市场的推进速度。


浩悦资本认为,由于慢病的大规模患病人群、复杂的用药情况,以及相对于肿瘤较低的药品支出等特点,核心评价标准不仅在于企业准确具有参考价值的产品力,更在于企业的市场力。


慢病相关诊疗与医保、公共医疗等政策绑定程度深,患者群体也并非集中在头部医院,企业需要具备推动临床应用、行业共识,并且深入基层市场的能力。因此未来,摆在企业面前的主要难题,是如何参与制定行业标准,并结合国家政策与医保费用走向,将现有产品真正打入基层市场。

 
1.1.2 遗传/罕见病检测


基因组疾病又称遗传疾病或罕见病,目前已知基因组疾病超8,000种,相关致病基因超4,000个,涉及神经、心血管、眼科、内分泌、产前生殖、肿瘤等二十余临床科室。世界卫生组织报告显示目前全球有5亿基因组疾病患者。而我国已有患者在3,000万人以上,每年新增出生缺陷新生儿约90万例。防治基因组疾病的第一步是实现精准诊断,2019年国家卫生健康委员会公布《罕见病诊疗指南》,在政策层面部署并推进包括罕见病在内的基因组疾病规范化诊疗。


罕见病的诊断平均需要7年时间,平均花费约5万元,致病原因高度复杂,由于缺乏精准的诊断方案,多数患者未能及早发现,或无法得到合理治疗。自2014年NIPT检测规范化开始,新生儿遗传疾病筛查的接受度不断提高,但相应的检测产品发展步伐未能跟上,仍然集中在唐氏综合症等项目上。随着批准上市的孤儿药数量不断增加,以及干预措施的不断发展,包括自闭症、儿童癫痫等在内的众多遗传疾病的检测需求日益增长。


遗传/罕见病检测仍处起步阶段:罕见病的NGS诊断在国内还处于起步阶段,主要代表企业还处于数据积累与靶点验证的阶段,商业化的产品还集中在NIPT、癫痫等几种疾病领域。国内新生儿筛查预计存量市场超过20亿元,耳聋基因筛查单品存量市场已达10亿元。2020年,嘉宝仁和、赛福基因等6家代表性企业完成融资。


深入的诊疗理解力决定产品价值:浩悦资本认为,目前考察更侧重其研发能力,尤其是全外显子检测的能力与相关的数据积累,遗传疾病成因复杂,相关基因众多,因此企业对于外显子、线粒体、非编码区等传统NGS检测覆盖较少的领域的位点,需要具备相当深入的理解,才能开发出临床检出率高的产品。


任何IVD产品的市场价值,都与“诊断”后的“治疗”息息相关。长期以来,各类罕见病即使得以发现,也缺少药物和治疗手段。因此,未来发展一定在于与药企合作,基于数据分析进行新药开发。在国外,该领域已产生如Invitae等营收超2亿的公司,而在国内,也有如赛福基因等企业在进行积极的探索。


1.2 从诊断到指导药物开发的拓展


过去几年中,随着肿瘤靶向药物,免疫治疗等手段的高速发展,肿瘤相关的基因检测也实现了高速增长。针对不同癌种,不同panel覆盖大小的新产品层出不穷。但这类产品的本质,往往更多是基于“已知”的致癌突变靶点进行打击;随着全球新药研发遇到效率下降,成本大幅提升,以及靶点同质化严重等瓶颈,这类“传统”肿瘤基因检测产品的应用和价值也遇到了挑战,面对研发效率和同质化的挑战,解决之道在于:


  • 研发效率挑战:基于对多组学数据的分析,更深刻地理解疾病和治疗的生物学机制,把研发中的关键决策提前。
  • 同质化挑战:在不同层面(靶点、标志物、适应症、联用方案)争取差异化优势。


因此,在多组学技术不断进化,数据积累不断加深,以及深度学习等AI技术快速发展的背景下,区别于逐渐成熟的肿瘤基因检测产业,一批国内外企业摸索出了通过多组学+大数据+全流程服务,为药企提供研发决策支持,标志物发现与验证,以及新靶点探索等服务的商业模式,并且取得了积极的进展。不仅覆盖“已知”靶点,也能帮助药企发现“未知”靶点和标志物,并加以验证。


从具体的商业模式来看,参考现阶段新药领域常规的药物开发流程,药企在各个阶段需要的支持有所不同。


创新药一般研发流程及配套支持业务
数据来源:浩悦资本数据库根据公开渠道资料整理


针对药企的上述诉求,国内外企业近年来在不同的方向分别做出了探索。


1.2.1 数据驱动研究

随着罗氏先后收购Flatiron和Foundation Medicine,基因数据在药物研发中的重要性日益得到重视。2020年有5家基于大数据的生信企业完成融资。通过大数据、AI等技术的应用,这类企业可以帮助药企选择和确认生物标志物以及靶点,并给出决策支持,大大提升新药研发的成功率,并降低成本。


除了目前热门的肿瘤类大数据公司,国内外也出现如23andMe、Ancestry等专注于生殖细胞突变的基因大数据公司,通过更为“大众”的方式,获取海量的人群基因与表型数据,服务于药物开发。在肿瘤之外,针对心血管、精神类疾病以及罕见病开拓了基因数据应用的新领域。但我们认为,单纯的数据储存和分析能力并不能带来充分的商业价值,配合样本监测与后续的产品开发能力,数据价值才能真正得到体现。


1.2.2 伴随诊断开发


随着Foundation Medicine的首个伴随诊断产品(CDx)获FDA批准,与新药进行同步开发,准确针对新药目标靶点/标志物的伴随诊断产品在国内外都成为肿瘤精准医疗的热门方向。相比传统的“泛用型”诊断产品,CDx从开发阶段,就会与新药的研发同步,不管是标志物选择、靶点验证、目标人群选择,都为特定药物“量身打造”,因此往往能更准确的定位适应患者,大大提升用药人群检出率。


目前,国内对于伴随诊断产品的行业标准和监管政策还处于起步阶段,但一些NGS头部企业已经注意到了市场风向,并开始尝试。值得注意的是,在FDA的相关政策,以及国内现阶段指导性意见中,伴随诊断开发与临床阶段的中心实验室(CTA)的一致性,以及二者开发时间的同步性都是监管重点,因此,同时具备CTA服务和CDx开发能力的企业,才有可能开发出“真正”的CDx产品。


1.2.3 多组学技术


无论是对体细胞突变,或生殖细胞突变,随着研究的深入,以及新治疗手段(细胞治疗、免疫治疗等)不断出现,单一的基因测序结果已经无法提供足够的信息来支持药企的开发决策,或进行患者的精准诊断。多组学检测与数据分析的引入势在必行。


2020年有14家从事多组学研究的企业完成融资,其中6家从事单细胞测序,与2019年数量持平。单细胞测序目前在国内外仍处于早期阶段,以科研服务为主要商业模式。但该技术在科研与临床领域的商业潜力已经逐渐得到市场的认可。经过一年的发展,新格元生物、寻因生物等国内单细胞代表企业的试剂盒与配套仪器纷纷成熟,并投入了实际应用,获得数千万元营收。通过与药企、高校等机构的密切合作,各家公司积极推进该技术的临床应用。


与此同时,基于单分子荧光,质谱蛋白组学等技术手段的企业也开始崭露头角,通过结合测序数据、基因组学数据(转录组、全外显子、染色体变异等)、蛋白组学数据以及表观组学数据,研究者将有机会发现大量此前未知的信息,并发现比单纯基因数据影响更大的因素,寻找更准确的治疗手段


1.2.4 一站式综合服务


上述业务,分别覆盖药企的部分需求,但实际,这几类业务之间的联系十分紧密。数据+AI的生信分析能力可以驱动新药研发,转化医学业务可以提供宝贵的临床数据,而在发现和确认了靶点及标志物后,通过中心实验室业务可以与药企建立更加紧密的合作关系,为下一步合作开发CDx产品打下基础。最后,临检产品的开发能力可以帮助CDx产品快速落地,并提供数据支持,同时,在临检产品的应用实践中,又可以发现现有检测手段的不足和诉求,反哺并指导新药和新诊断产品的开发方向。


未来单独切入某一领域的企业,可以依靠自身技术实力取得一定市场成就,但指导药企的新药开发,是复杂而系统的工程,企业必须同时具备明确的战略导向和完善的产业布局。以终为始,从数据的积累和分析起步,实现转化医学研究 - 数据分析 - 中心实验室 - 伴随诊断 - 临检产品这样环环相扣的产业布局,才能准确把握并全面覆盖药企的核心需求,并在未来的伴随诊断政策环境下占得先机。


1.3 检测设备高端化任重道远


2020年,国内测序仪代表企业华大智造IPO申报获受理,带来资本市场的高度关注,共发生8起私募融资事件。


作为我国IVD高端设备制造代表企业,华大智造于2019及2020年分别完成2亿及10亿美元融资,在资本市场一直拥有较高的热度与话题性;而随着T7等高性能新一代测序仪产品问世,公司2020年前三季度已扭亏为盈;值得注意的是,华大智造IPO采用了科创板第四套标准,即“预计市值不低于30亿元人民币,且最近一年营收不低于3亿人民币”,这对于高技术含量,高研发投入,但收入增长稳定的“设备型”IVD企业而言是更合适的选择。


融资事件频出,代表资本市场对于测序仪这一高端设备领域实现国产替代的信心与愿景。除华大智造以外,国内其他的测序仪企业尽管具备一定的研发能力和产品进展,但总体而言仍处于较早期阶段,因此国内测序仪在未来一段时间内,仍是任重道远。这一进程,需举科研、资本、政策三方之力,携手共进。
02

 

上游原料产业


 
【厚积薄发】

作为IVD产业链中最基础,也最重要的环节,我国IVD原料行业仍然面临着一个核心问题:由于起步晚、壁垒高、专利封锁等原因,体外诊断试剂原料领域仍未实现进口替代,以赛默飞世尔、丹纳赫为代表的国际巨头常年占据垄断地位,疫情期间更是出现关键设备和原料被卡脖子的被动境况。IVD原料试剂对于科研成果和下游应用的性能与结果表现至关重要,IVD试剂原料自主研发生产迫在眉睫。


2.1 从受制于人到独立自主


2.1.1 按原料性质的三大分类:


a、抗原与抗体:抗原详细还可分为原核、真核重组抗原、天然抗原,常用抗原制备技术方法有蛋白纯化、基因重组等;抗体也可分为单克隆抗体、多克隆抗体等,常用抗体制备技术方法有免疫技术、杂交瘤细胞技术、人源化抗体技术和细胞发酵技术等。抗原抗体原料广泛用于免疫诊断技术,国内目前免疫诊断技术在IVD领域市场占比最高,且保持15%以上增速,所以抗原抗体原料市场也被重点关注及看好。
b、酶与辅酶:荧光PCR等分子诊断技术、免疫诊断及生化诊断都需要运用到诸多酶及辅酶。分子诊断运用中需要热启动聚合酶、常规聚合酶、逆转录酶等;免疫诊断有碱性磷酸酶、辣根过氧化物酶等。上述酶的种类中,以分子酶的价值及难度最大,国内能提供优质分子酶的厂家也非常少,基本被国外巨头企业垄断,但随着近几年分子诊断技术的迅猛发展,国内企业技术的追赶,分子酶市场未来发展潜力巨大。
c、其他原料:抗原抗体、酶及辅酶是体外诊断试剂中最重要的组成部分,对试剂的性能起到关键性作用,整体占体外诊断试剂75%以上的市场;除此以外的部分,还包括磁珠、微球、引物、探针等。


2.1.2 国产替代的增速之路


中国IVD试剂原料行业市场现状
数据来源:诺唯赞招股书

随着我国体外诊断行业的快速发展,作为产业链上游的体外诊断原料的市场需求相应快速扩大,市场规模从2015年的33亿增长至2019年的82亿元,2015~2019年的年均复合增长率为25.8%;预计2024年的市场规模将达到200亿元,2019~2024年的年均复合增长率将达到19.4%。


从市场格局来看,进口产品依然占据体外诊断试剂原料市场的主导地位。2019年,进口产品市场规模为73亿元,占体外诊断试剂原料市场的88%;国产产品市场规模为10亿元,市场规模及占比较小,但发展速度较快,2015~2019年年均复合增长率达30.6%,高于进口产品的增速。随着国内企业技术水平的不断提升以及对生物科技产业供应链本地化重视程度的不断加强,预计国产体外诊断试剂原料市场规模将以23.3%的年均复合增长率增加至2024年的27亿元,逐步实现进口替代。
 
全球IVD行业市场规模
数据来源:浩悦资本根据①DeciBio ②华夏基石产业服务集团 ③fortunebusinessinsights、Kalorama Information整理

2.1.3 最具潜力发展方向:

在我国体外诊断市场中,免疫诊断和分子诊断是未来IVD领域最具发展潜力的两个细分方向,其中:
 
a、免疫诊断原有市场占比就较高。2020年以来,以化学发光技术为代表的新免疫诊断技术不断替代传统酶联免疫形成技术升级,POCT免疫技术的落地释放了更大的市场空间,另外免疫平台上不断开发新项目进行延展,都促使免疫诊断发展迅猛,较高的市场天花板和不断涌现的蓝海市场新机会也给了上游原料厂家转型升级为试剂厂商的动力。
b、分子诊断的发展晚于免疫诊断,国内上游厂家在该领域的技术积累也相对薄弱。因此分子诊断领域原料的垄断现象更为严重。与原料市场相反的是,我国分子诊断应用领域的发展并不落后于国外市场,虽然分子诊断在国内也处在蹒跚起步阶段,但已从早期主要应用于传染性疾病检测,拓展到现在的肿瘤个体化诊疗、血液筛查、产前筛查、遗传性疾病筛查、药物代谢基因组学等领域,被认为是最有可能对国外实现弯道超车的IVD技术方向。分子诊断应用厂家的崛起与上游原料厂家技术瓶颈形成对比,更凸显我国分子诊断领域对于优质上游原料的渴求。
 
2.1.4 原料厂家进入三大壁垒:
 
a、体外诊断试剂关键原料研发难度高、生产工艺要求高。核心原料的性能及稳定性直接关系到试剂盒的准确性、灵敏度、特异性、精密度等关键指标,除了研发难度高以外,生产技术路线、工艺流程、质量纯度都相当重要。目前免疫诊断和分子诊断技术仍以进口为主,国产厂家需要进口替代,质量上不能与进口拉开差距,加之体外诊断试剂盒的超高毛利水平,很多国产厂家宁可在关键原料上多花成本选用进口品牌,力争实现与进口品牌的性能对标。
b、体外诊断试剂收到NMPA监管。由于试剂厂家最后需要通过NMPA注册审批才能进入临床市场,关键原料的更替可能会导致重新进行临床试验或注册,不少企业在更换已有注册证产品的原料上出现犹豫。
c、体外诊断技术发展的快速更迭。IVD原料厂家如果对未来技术发展趋势预计出现偏差,或同行业公司在关键技术或方法学方面实现重大突破,可能导致产品和技术面临被替代的风险。对于IVD原料厂家而言,单价高、产量比较小,多数原料公司需要较多的品种来做业绩支撑,某些特别广泛应用的品种作为爆款打入市场。但无论哪种模式,企业必须不断投入研发,追赶并实现技术引领,才能稳固自身持续的行业地位。
 

2.2 一二级市场持续活跃


2020年IVD原料企业融资信息
数据来源:浩悦资本数据库根据公开渠道资料整理


2020年IVD原料企业IPO信息
数据来源:浩悦资本数据库根据公开渠道资料整理

2020年,国内共有7家上游原材料企业完成融资,2家企业申报IPO。国内具有成熟工艺及规模生产能力的原料厂家如菲鹏生物、诺唯赞、爱博泰克等相继在一级市场获得巨额融资。在注册制的利好下,菲鹏生物和诺唯赞也争先叩响二级市场大门。


根据菲鹏生物招股书显示,传统原料业务2017~2019年复合增长15%,从2.2亿攀升至2.9亿,2020年上半年业绩接近5亿,主要依赖疫情带来的抗体和诊断酶业务暴增,设备试剂整体方案业务(提供OEM服务)当中试剂部分在2020年也达到1亿规模。菲鹏生物25亿巨额募资款当中,占比最大约8.8亿将投入于设备试剂整体方案,为下游客户提供原料、半成品试剂、配套仪器平台全系列的上游产品。


诺唯赞招股书则显示出不同的发展前景。诺唯赞业绩2017~2019年从1.1亿至2.6亿实现了快速攀升,并在2020年上半年达到了7.9亿,其中POCT诊断试剂收入达到3.5亿,占比接近45%。可见诺唯赞作为上游原料厂家不甘于原料市场,自己搭建POCT平台向下游进军,与原料客户一起切分IVD下游诊断试剂市场。


浩悦资本认为,IVD原料市场目前仍以进口垄断为主,国内厂家在高端原料或者海外市场还存在巨大的潜力空间,2020年新冠疫情导致的IVD原料冲击,以及一二级市场对IVD原料厂家的追捧,未来像爱博泰克这类具有媲美甚至超越国际品质的原料企业,也将迎来广阔的发展空间。


2.3 路在何方,上下求索


中国IVD原料市场高度分散,单一企业很容易触及天花板,因格局稳定导致试剂原料供应可替代性低。因此我们认为未来的行业发展会有如下几个方向:


a、提供从原料、半成品试剂到配套设备的整体解决方案。这是国内领先原料公司菲鹏生物的主要发展方向,菲鹏生物不满足于仅提供关键原料,合作第三方搭建检测体系,并基于原料优势开发半成品试剂,以便快速赋能下游诊断公司客户,为客户提供各种形式的服务方案。该模式能够提升对企业的综合服务价值,立足原材料供应的渠道和成本优势,提供具有自身特色的一站式解决方案。为下游试剂厂家进行报证销售,能吸引更多初创的客户,以及希望在下游进行业务横向扩张的用户群。
b、以原料为优势,自主报证搭建平台向下游拓展。诺唯赞为该模式的代表企业,这类公司基于在体外诊断产品关键原料领域的研发与生产能力,可提供新技术或稀缺指标关键原料。为了充分发挥其关键原料攻克价值,这类公司将不满足仅提供原料,通过配套设备及试剂盒,自主报证进入下游市场。优势在于其业务模式的拓展,市场空间得到提升,当临床认可新技术或稀缺标志物后,可进一步带动其原料业务;劣势在于原有客户会因存在竞争而选择其他原料商合作,或下游开拓存在风险。
c、聚焦原料产业打造全球平台。


除了上述两条向下游延伸的路线外,聚焦原料平台进行横向拓展成为全球性原料平台也是颇为不错的选择:


a、聚焦:原料行业的技术、工艺、生产、销售、品牌多维度壁垒较高,并且顶尖的原料商一定不是跟随技术潮流,而是深耕研发立志于引流潮流。这类企业可以从科研到IVD原料全覆盖,聚焦原料研发技术及工艺打磨,建立自身优质原料提供商的品牌。
b、横向拓展:国内IVD原料企业大部分业务方向较为单一,容易触及天花板,对于选择这条道路的企业而言,通过并购,尤其是海外并购来扩大经营规模将呈现诸多优势。1. 扩充产品线,推动产品升级;2. 获取优质客户,进行客户升级;3. 增厚营收和利润;4. 建立品牌、掌握行业话语权,为整体解决方案奠定基础(如Hytest、TOYOBO、Rockland等)。
c、剑指全球:目前国内龙头的IVD原料厂商规模不大,并且主要IVD客户都来自于国内厂家,尚不能称为全球性的原料平台,国内IVD企业已经开始在国际舞台展露头角,未来IVD原料企业也完全有机会争霸全球。

03

 

POCT


 
【布局IVD全产业】

2019~2020年国内POCT领域私募、并购及IPO事件数量

数据来源:浩悦资本数据库根据公开渠道资料整理


疫情背景下POCT市场,市场潜力巨大,尤其是与呼吸道相关的市场诉求尤为明显。IVD市场2019年市场规模已逾100亿美元,POCT作为潜力赛道,起步较晚,在医疗机构的应用尚处早期,无论是在免疫还是分子领域都处于群雄逐鹿的局面。POCT布局从生化到免疫(包括胶体金、免疫荧光、小型化学发光)、凝血到分子诊断的多个方法学管线。在分级诊疗与新冠疫情的加速下,资本对POCT赛道关注热度持续升温,有望进入快速发展阶段。

浩悦资本认为, POCT的主要特点在其周转时间快、标本处理及使用简单、对操作人员要求低等。IVD领域的检测项目但凡有这些特点的市场需求,都具备转化为POCT的潜力。受新冠疫情影响,分子POCT将在病原微生物领域的带动下多点开花、快速发展。

3.1 POCT已在传统IVD广泛布局

3.1.1 实现生化多项目应用

生化诊断是通过生物化学反应或免疫反应测定体内生化指标,如酶类、糖类、脂类、蛋白和非蛋白氮类、无机元素类、肝功能等。传统的生化项目已非常成熟,其特点是:大型高通量化、模块开放化、组合网络化。另一方面,干化学法、酶-电极技术、微流控技术的发展实现了生化诊断与POCT的结合。干化学法主要应用于血糖仪、尿液分析仪及血红蛋白测定。代表厂家:三诺生物(300298.SZ)、鱼跃医疗(002223.SZ)、万孚生物(300482.SZ)、艾康生物。微流控技术和酶-电极法是两种不同的提高生化指标测定准确性的实现方法,并主要用于同型半胱氨酸实现高血压的慢病管理,还可实现如肝肾功能、血糖、心肌酶谱等检测,利于临床科室的快速检测及社区医院的使用。目前天津微纳芯是微流控生化POCT的代表厂家,深圳泰乐德是酶-电极技术的代表厂家。

3.1.2 免疫项目领域应用最成熟

胶体金平台:胶体金免疫层析技术,是利用胶体金标记单克隆抗体,起初广泛用于蛋白质和多肽类抗原的快速检测,如HCG、HCV、HIV抗原和抗体测定。胶体金层析的优点是几乎可以标记所有的蛋白分子,过程简单、效率高、用量少,基本不改变被标记蛋白活性。所以随着单抗的种类增多,胶体金层析技术广泛用于心脏标志物及炎症检测。据智研咨询数据,过去5年间保持30%左右的高速增长,推动POCT在IVD中的份额快速增加。缺点是标记物不稳定,只能给出定性或者半定量结果。胶体金法奠定了很多国产POCT巨头的基础,如万孚生物(300482.SZ)、基蛋生物(603387.SH)等。今年的新冠疫情,我国大量生产并出口的新冠抗体/抗原诊断试剂就是以胶体金层析作为方法学,为诊断试剂生产商如乐普诊断及上游原料生产商如菲鹏生物、爱博泰克等创造了高额利润并纷纷申请登录二级市场。

免疫荧光平台:免疫荧光法是用荧光素或荧光微球与抗体结合成标记抗体,通过抗原抗体反应对待测物进行检测。其特点是相容性较好且微球粒度均一,由于其发光强度高且稳定,因此灵敏度比胶体金高至10-100倍。缺点是荧光染料系物理掺杂,易发生非特异性吸附。目前市场中70%的POCT市场份额为免疫荧光法,并且朝两个方向发展。其一是自动化方向,通过自动化高通量和操作简便为市场所青睐。如C反应蛋白、降钙素原等常规基础检测项目,由于科室的检测数量庞大和即到即测的需求,适合全自动荧光POCT的特点,代表厂家如万孚生物(300482.SZ)、基蛋生物(603387.SH)、明德生物(002932.SZ)、深圳瑞莱等;其二是准确性,继Alere率先推出微流控荧光POCT之后,国内厂家继而推出自己的微流控技术平台,如理邦、微点、华迈兴微等。由于成本、通量、自动化程度等关系,国内厂家靠准确性为主体的市场推广也并未取得显著的成就。

化学发光平台:化学发光免疫分析是目前全球公认最准确的免疫测定技术,其特点是灵敏度高、特异性强、线性范围宽等。化学发光POCT兼顾了免疫荧光的准确性和自动化的优势,并且可将项目分类化适用于各临床科室。从日本三菱PATHFAST开始,POCT化学发光时代来临。从起初的心脏标志物开始逐步应用于机体免疫功能、传染性疾病、内分泌功能、肿瘤标志物、性激素、甲状腺功能等的检测。从2019起至2020年,已上市的化学发光POCT品牌如雨后春笋,开始推广的不下十家,如:华迈兴微、天深医疗、美联泰科等,包括老牌POCT厂商万孚生物(300482.SZ)、明德生物(002932.SZ)等也在推出化学发光POCT。POCT化学发光受到资本市场的强烈关注,据浩悦资本统计,2020年度免疫类POCT领域的私募融资事件几乎全部发生在POCT化学发光企业。

3.1.3 凝血和质谱领域探索

由于基层医疗、临床科室/ICU、各医学中心的发展对于凝血项目的使用有了新的应用场景需求,在进口凝血厂商垄断凝血市场的背景下。国产厂商通过POCT凝血应对市场的新需求,如普施康推出的凝血微流控,在基于盘式微流控芯片的基础上具有多人份多指标、适合全血分离的特点。

近几年质谱技术得到迅猛的发展,国产质谱厂家倍受资本市场青睐。质谱技术的特点在于高灵敏度、高特异性、高准确度、线性范围宽。因而临床实验室逐步开始通过质谱技术扩展专业范围和提升检验能力。POCT质谱也已经开始进行科研探索,以清华大学欧阳证教授作为创始团队的清谱科技,成功研制出具有原创技术的POCT质谱。因其便携、快速测定的特点,广泛应用于公安毒检、药物检测、食品安全、疾病诊断等多领域。

3.2 分子POCT呈多元化快速发展

3.2.1 分子POCT应用领域

传染病类POCT市场规模在2018年已达31.4亿元,据统计机构预测,2023年将达78.7亿元。传染病类POCT应用于常见传染病、重大传染病的快速现场筛查,并可以实现艾滋病、梅毒、病毒性肝炎、疟疾、流感等的即时检测。新冠疫情无疑加速了传染类POCT的快速发展。首先,免疫类POCT的抗体/抗原检测已无法满足重大传染病的检测需求,需要分子POCT技术更迭。其次,目前传统分子检测以PCR和基因测序为主,依赖于专业人工和核酸检测场地,并受步骤多、周期长、易受环境污染等影响。早年美国Cepheid和Biofire公司为代表的以病原微生物分子POCT诊断平台,规避了传统分子诊断的适用局限。据浩悦资本统计,2020年,国内分子POCT私募融资事件超过10起,代表公司为卡尤迪、遂真生物、博奥晶典等,主要以病原微生物检测为主。

国际顶线的核酸检测产品均采用了微流控技术以实现自动化

数据来源:浩悦资本数据库根据公开渠道资料整理

3.2.2 分子POCT新技术方向


CRISPR/Cas系统可作为基础开发分子POCT技术,CRIPSR诊断技术特点主要包括灵敏度、特异性、定量化、多重化和抗干扰性,可以应用的领域包括病毒检测和病毒亚型区分、病菌识别和耐药性基因确认、癌症基因分型及突变分析等。麻省理工张锋博士创立的Sherlock Biosciences专注于开发以CRISPR/Cas系统为基础的分子诊断技术,并成功开发出一种POCT产品,通过类似PH检测试纸的方法判定新冠病毒。其中每微升里仅10-100个病毒拷贝就可检测出,并在一小时内就可以完成检测。国内分子诊断厂家尤思达将crRNA和Cas12a蛋白形成一个复合体,搭配全自动一体机来实现分子POCT。


3.3 POCT未来趋势


浩悦资本认为,首先从资本市场POCT企业的交易观察,分子POCT占据绝大部分比例,传统头部POCT企业或选择登录二级市场,或选择战略并购。而初创的POCT企业将很难得到资本的加持,这反映了市场上投资人对于该领域的青睐顺应国家对于鼓励传统医疗器械企业创新的大趋势。其次传统医疗产品的国产替代已经在多个领域实现,在IVD领域,生化产品的国产替代率已达到50%,免疫领域的国产替代率也在近几年逐渐增长。既保证医学检验应用中的要求,又能降低医保成本势必会成为国家对于国产IVD企业的要求。因此进行产品质控的一致性评价以及标识和行业规范的统一是传统IVD企业未来生存的基本条件,传统POCT如实现质控和规范的统一,解决POCT目前在临床检验应用中的痛点,或将迎来行业的继续扩大。


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关键词:
IVD,原料,企业,数据,诊断,资本

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