Science子刊：曲乐团队等通过CRISPR筛选，发现肉瘤治疗新靶标

2021-01-31 生物世界

“老药新用”，是指现有临床应用药物新用途的探索发现。相对新药研发而言，“老药新用”成本低、花费少、耗时短，是药物研发的一大热点。

肉瘤恶性程度高、异质性高、预后差，是临床治疗中比较棘手的恶性肿瘤之一，包括后腹腔软组织肉瘤、骨肉瘤、尤文肉瘤、甚至上皮来源的肉瘤样分化等，放化疗疗效欠佳，手术是治疗肉瘤最主要的手段，但单纯行手术治疗的肉瘤患者，其术后局部复发率高、易发生远处转移。

近年来，越来越多的研究聚焦于肉瘤肿瘤干细胞，其与肿瘤复发、转移、化疗耐药等生物学行为密切相关，因此在深入研究肿瘤干细胞介导肉瘤侵袭性生物学行为的基础上，联合化疗和靶向肿瘤干细胞的治疗方式可能为肉瘤治疗提供新的策略。

近日，东部战区总医院泌尿外科曲乐、周文泉教授、葛京平教授、东部战区总医院肿瘤科褚晓源教授，及海军军医大学王林辉教授、长征医院骨科周许辉教授等多个研究团队合作，在 Science 子刊 Science Advances 杂志发表了题为：Genome-wide CRISPR-Cas9 screen identified KLF11 as a druggable suppressor for sarcoma cancer stem cells 的研究论文。

该研究通过CRISPR-Cas9全基因组筛选，发现转录因子KLF11可以显著抑制肉瘤肿瘤干细胞的干性特征。低KLF11水平与肉瘤患者预后和化疗反应不良有关。而噻唑烷二酮类降糖药对KLF11的药理激活，可有效恢复化疗反应。

总体而言，该课题进行了噻唑烷二酮类口服降糖药联合化疗治疗多器官肉瘤的生物学机制探索和预临床研究。确定了 KLF11 是肉瘤肿瘤干细胞中的负调节剂和潜在的治疗靶标。

研究人员利用 CRISPR-Csa9文库筛选出 转录因子 KLF11可以显著抑制肉瘤肿瘤干细胞的干性特征。

机制上， KLF11可以与YAP/TEAD结合，通过招募SIN3A/HDAC抑制组蛋白乙酰化，从而发挥对YAP/TEAD转录活性的抑制作用。

研究发现 噻唑烷二酮类口服降糖药可以特异性引起肉瘤肿瘤干细胞中KLF11启动子区的去甲基化，从而激活KLF11，发挥对肉瘤干细胞的抑制作用，而小鼠体内实验证明化疗联合噻唑烷二酮类口服降糖药可逆转肉瘤的化疗耐药性。临床数据则表明 肿瘤组织中KLF11低表达的肉瘤患者对化疗治疗反应性差。