范建高教授:亚洲成人代谢相关脂肪性肝病的临床特征与转归 |

2021
01/30

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作者:上海交通大学医学院附属新华医院 王梦雨  施漪雯  范建高

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的以肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的慢性肝病,临床所见NAFLD绝大多数是肥胖、2型糖尿病(T2DM)和代谢综合征累及肝脏的病理表现。为此,2020年国际专家小组将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)。然而,新术语MAFLD的内涵、临床病理分型、诊断标准等至今并未得到欧洲肝病研究学会(EASL)和美国肝病研究学会(AASLD)的认可。尽管如此,亚太区肝病研究学会(APASL)、拉丁美洲肝病学会(ALEH)现已正式发布MAFLD的诊疗指南,中东和北非肝病专家组、中华医学会肝病学分会以及全球不少专家对MAFLD的新定义持赞成态度。根据MAFLD的新定义,绝大多数NAFLD可以诊断为MAFLD,隐源性NAFLD可能是MAFLD的早期表现或者与遗传易感密切关联;从临床流行病学角度看,MAFLD的患病率和患病群 体理应高于NAFLD;MAFLD群体可能比NAFLD群体有更高的代谢和心血管疾病风险,更严重的肝纤维化程度。MAFLD现已成为全球排名第一的慢性肝病,与肝硬化、肝癌的高发和死亡密切相关。本文结合2020年12月《肝病国际》(Hepatol Int)杂志发表的亚太地区MAFLD诊疗指南的相关内容,重点介绍亚洲成人MAFLD(来自NAFLD的研究数据)的临床特征和自然转归。

亚洲人群慢性肝病负担沉重


全球慢性肝病负担数据库数据显示,2017年全球肝病死亡人数较2012年增加11.4%,其中肝癌死亡人数的增加(16%)高于肝硬化(8.7%)。尽管慢性乙型肝炎(CHB)和慢性丙型肝炎(CHC)是肝病死亡最常见的原因,NAFLD在肝硬化和肝癌死亡患者中仅占9%和8%,但其是肝病死亡快速增加的主要原因。占全球半数以上人口的亚太地区是肝病的重灾区。2015年,全球62.6%的肝病死亡和72.7%的肝癌死亡发生在亚太地区。2020~2030年,CHB仍将是亚太地区重要公共危害,而城市化、现代化(久坐和缺乏锻炼)以及饮食结构西化也将导致NAFLD的流行及危害加剧。当前NAFLD已累及33%的亚洲成人,并且越来越多的酒精性肝病(ALD)和CHB患者并发MAFLD,无论欧美还是亚洲,MAFLD对患者生活质量的影响及其疾病负担都已超过其他慢性肝病。为此,需重视MAFLD的临床特征和自然史的研究,并采取相应的防治对策。

亚洲成人MAFLD临床病理特征


当前我们对于亚洲MAFLD患者的真实疾病负担并不完全了解。MAFLD患者主要死亡原因是心血管疾病(CVD)、肝外恶性肿瘤以及肝硬化和肝细胞癌(HCC)。MAFLD患病率存在种族差异,拉丁美洲人最高、非洲裔美国人最低,白种人和亚洲人患病率中等。然而,至今鲜见种族差异对于肝脂肪变、炎症和纤维化影响的报道。
有横断面研究报告,亚洲MAFLD患者可能具有更严重的肝组织学损伤。尽管包括韩国、菲律宾、中国和印度人在内的亚洲患者体质指数低于其他人群,但其肝脏小叶内炎症和气球样变程度似乎重于高加索人、西班牙裔和非裔美国人。居住在美国的亚洲人比高加索人更容易发生重度肝脂肪变性和脂肪性肝炎。
英国一项大型多种族队列横断面研究表明,肝功能生化指标异常率从高到低依次是亚洲人(孟加拉国人18.4%、巴基斯坦人17.6%、印度人14.8%)、高加索人(13.5%)、非洲人(11.8%)和加勒比岛居民(10.2%),并且孟加拉种族是MAFLD和肝酶升高的独立危险因素。与白种人相比,亚洲MAFLD患者肝纤维化风险呈增高趋势,而非洲人则呈降低趋势。
但这些基于肝活检的临床研究可能存在选择偏倚。中国香港地区一项基于人群的研究表明,尽管MAFLD患病率高达25%,但进展期肝纤维化患病率并不高。


亚洲成人MAFLD相关HCC


亚太地区MAFLD相关HCC的数据很少,并且由于病毒性肝炎是亚洲HCC的主要危险因素,MAFLD相关HCC可能会与病毒性肝炎较高的流行率相混淆。乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)感染会增加致癌性转化风险,即使在没有既往HBV和HCV感染的血清学证据时,病毒性肝炎仍有可能参与HCC的发病。
日本至少2%的HCC由MAFLD导致,MAFLD相关HCC的中位年龄为72岁,男性占62%。日本一项纳入6508例MAFLD患者的回顾性研究显示,在5.6年的中位随访期间,HCC发病率为0.043%。在这项研究中,采用天门冬氨酸氨基转移酶(AST)与血小板比值指数(APRI)确定了184例有显著肝纤维化的MAFLD患者。3.26%的患者(6/184)随访期间发生了HCC。韩国一项纳入329例HCC患者的研究显示,MAFLD相关HCC的比例从2001~2005年的3.8%升至2006~2010年的12.2%,而同期HBV相关HCC则从86.6%降至67.4%。印度MAFLD和T2DM患病率很高,有专家推测印度可能有93万例MAFLD相关HCC。
根据相关数据的建模研究,2016~2030年,中国MAFLD患者将增加29.1%,肝硬化和MAFLD导致的肝病死亡率预计亦将翻倍。2019~2030年,中国香港地区、中国台湾地区、新加坡、韩国MAFLD患者肝纤维化程度将加重,MAFLD患病率将增加6%~20%,而MAFLD相关肝硬化和HCC发生率将分别增加65%~100%和65%~85%。一项中位随访3.2年的前瞻性队列研究显示,MAFLD相关肝硬化患者HCC累积年发病率为2.6%,CHC肝硬化患者4%的HCC发病率相近。与CHC肝硬化相关HCC相比,MAFLD相关HCC更常在肿瘤晚期才被发现;进行患者匹配后,在无肝硬化的情况下,MAFLD相关HCC患者生存率可能与CHC肝硬化所致HCC相近。来自澳大利亚、美国和欧洲的另一项前瞻性队列研究表明,合并进展期纤维化的MAFLD患者,包括HCC在内肝病相关并发症发生率低于HCV感染患者,但是两者的总体死亡率相近。当前亚洲仍缺乏这方面的前瞻性研究数据。

合并其他肝病MAFLD的转归


理论上,两种及以上肝损害因素并存患者的肝病与单一病因导致的肝病患者具有不同的自然史和治疗应答。并存的MAFLD可能加快ALD、CHB患者肝病进程,协同增加肝硬化甚至HCC发生风险。MAFLD及并存的肥胖和代谢紊乱还会增加其他肝病患者代谢和心脑血管事件发病风险。目前越来越多的证据显示,即使少量饮酒也会导致MAFLD患者肝硬化和HCC风险增高,饮酒还会影响药物对MAFLD患者脂肪性肝炎的改善率。酒精摄入量对MAFLD等各种原因肝病患者纤维化的进展和预后的影响可能呈剂量依赖,并可促进代谢综合征的发生。
临床上,CHC与MAFLD并存的概率在38%以上,MAFLD会促进CHC患者肝纤维化进展、降低抗病毒治疗应答,并增加糖尿病和CVD的发病。通过直接抗病毒药物治疗或既往干扰素治疗根除HCV后,可改善胰岛素抵抗、肝脂肪变及纤维化,这在基因3型HCV感染的CHC患者中尤为明显。
尽管一些研究显示HBV感染与肝细胞脂肪变之间无密切关联,但是CHB合并MAFLD群体在急速增多。MAFLD可以显著加快CHB患者肝脏病变的进程。泰国一项研究显示,MAFLD是CHB患者发生显著肝纤维化和进展期肝纤维化的独立危险因素。另一项研究显示,MAFLD导致CHB患者HCC发病风险升高7.3倍。MAFLD正成为CHB、CHC患者在病毒学应答后肝酶持续异常和预后不良的重要原因。
鉴于既往NAFLD合并其他原因的肝病患者常仅诊断为病毒性肝炎和ALD,NAFLD相关肝硬化和HCC常被忽视。即使考虑把隐源性肝硬化归因于NAFLD,NAFLD相关HCC患病率仍会被低估。最近一项纳入105例HCC患者的病因分析中,29%为隐源性肝硬化,其中仅50%具有与MAFLD一致的组织学或临床特征。日本一项研究显示,隐源性肝硬化患者合并MAFLD临床特征比病毒性肝硬化更常见。66%的移植前诊断为隐源性肝硬化的印度患者,术后诊断为MAFLD。为此,2020年亚太指南建议放弃术语“隐源性肝硬化”,肝脂肪变小于5%的肝硬化患者如果存在超重和(或)肥胖、T2DM或两种及以上代谢紊乱,即可诊断为MAFLD相关肝硬化。

MAFLD患者食管胃静脉曲张和HCC的筛查


脂肪肝、肥胖、T2DM和代谢功能障碍是HCC的危险因素,38%以上的MAFLD相关HCC并无肝硬化背景。无肝硬化的MAFLD患者发生HCC的风险相对较低,为此,目前仅建议MAFLD相关肝硬化患者每隔半年通过超声波等影像学检查和甲胎蛋白筛查HCC。MAFLD相关肝硬化患者的预后与门静脉高压程度、食管胃静脉曲张关系密切,可通过瞬时弹性成像技术评估肝硬度值排除代偿性肝硬化患者合并静脉曲张和HCC。肝硬度值>15 kPa的MAFLD患者应考虑监测HCC,肝硬度值>20~25 kpa者应做胃镜筛查静脉曲张。肝硬度值<20 kPa且血小板计数>150×109 /L的患者,因发生高风险静脉曲张的概率<5%,故可暂不做胃镜检查。

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关键词:
脂肪性肝病,肝硬化,患病率,转归,亚洲,临床

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