如何避免重蹈覆辙?说一说临床失败案例带来的启示

2021
01/28

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贝壳社
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新药研发是一个长周期、高风险的过程。失败则是常态,据相关统计,临床失败率可高达95%;此外,制药巨头的药物研发投资回报率已降至3.2%。而小型生物技术公司则面临着“失败即灭亡”的考验。

每年全球各大药企都会出现多个颇受关注而在关键阶段宣布失败的临床试验,其中主要原因为未达主要终点。其中临床I期失败主要原因是安全性,II期 、III期为有效性,且III期比例可高达55%。面对这种情况,企业是直接宣布该药失败,还是转战其他适应症,都是应该要考虑的问题。

近日,Fierce Biotech发布了《2020年十大临床试验失败案例》,一经发布也引起了行业的广泛关注。贝壳社通过对比2019年发布的《15大临床试验失败案例》发现,在这些案例中,既有大型制药公司,也有小型生物技术公司。

而最容易导致临床失败的领域则主要集中在阿尔兹海默病以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH),其中2019年仅NASH就2次上榜。2020年则由于新冠疫情的大爆发导致大批新冠疫苗以及相关药物研发快速启动,但仍有不少临床试验以失败告终。

阿尔兹海默病的临床失败主要在于靶点似乎还未明确,以前科学家认为β-淀粉样蛋白是阿尔兹海默症的主要诱因,但经过了数十年的研究,他们发现β-淀粉样蛋白假说似乎并不正确。目前,科学家则认为阿尔兹海默症的特点是β-淀粉样蛋白斑块和另一种tau蛋白缠结形成,以及中度的记忆力下降。不过从现在的临床研究结果来看,靶向tau蛋白进行药物研发仍需进一步验证。

而NASH本身是一种复杂的疾病,通常没有症状。随着糖尿病、肥胖、血脂异常以及代谢综合征等代谢疾病的流行,其患病率呈逐年增长趋势。一直以来,如胰岛素抵抗、脂毒性、线粒体功能障碍、脂肪组织功能异常、先天免疫等均作为治疗NASH的潜在靶点,作用机制尚未明确。

不过,从市场角度来看,阿尔兹海默病与NASH均具有较大的市场空间。因此,任何一个研发成功的药企都将获得丰厚的回报,也将为患者带来新的希望,这或许也是他们屡败屡战的重要原因。

以下为《2020年十大临床试验失败案例》的详细情况:

01  ALVAC-HIV

适应症:艾滋病

公司:葛兰素史克、赛诺菲

2020年2月,南非的研究人员放弃了对葛兰素史克和赛诺菲疫苗成分组合进行的大规模检测。原因在于,与安慰剂相比,该疫苗没有提供额外的抗艾滋病毒的保护。

通过HVTN702的第2b/3阶段的临床试验,对大约5,400名18至35岁的性活跃男女进行了试验。其中一个种是由赛诺菲开发的一种基于金丝雀痘病毒的疫苗,名为ALVAC-HIV。另一种是由GSK开发的带有佐剂的双组分gp120蛋白亚单位疫苗。

在疫苗组中,有129例感染病例出现,而安慰剂组为123例。两组的年感染率均达到4%。

目前,一项名为Imbokodo的2b期研究正在撒哈拉以南非洲招募2600名18至35岁的年轻女性。该项目去年已经完成了招募,初步结果将于2021年公布。与此同时,第三阶段的Mosaico试验正在北美、拉丁美洲和欧洲的3800名男男性行为者和变性者中进行。

02  Balovaptan

适应症:自闭症

公司:罗氏

根据疾病控制和预防中心(CDC)的数据,大约59名儿童中有1名被确定患有孤独症谱系障碍(ASD),该疾病伴有社交和沟通困难,以及重复行为等其他症状。目前,针对ASD的唯一药物是抗精神病药物,如利培酮(Risperdal),可抑制ASD患者的易怒行为,但也会导致严重的副作用。

罗氏曾希望Balovaptan(RG7314)能成为第一种解决ASD潜在机制的药物。其中Balovaptan是一种口服型血管加压素1a(V1a)受体拮抗剂。研究表明,V1a受体参与了调节ASD患者关键社会行为的功能。

2020年,Balovaptan获得FDA的突破性疗法认定。但罗氏在2020年第一季度的最新报告中透露,在一项中期分析表明该药物几乎没有机会显示出疗效,因此放弃了对患有ASD的成年人的3期试验。

不过罗氏仍旧在研究ASD,只是将注意力转移到G7816上,其中G7816是GABAA α5受体的一种小分子、高选择性正变构调节剂,它可在ASD影响的关键脑区表达。

03  Edasalonexent

适应症:杜氏肌营养不良症

公司:Catabasis

2020年,针对杜氏肌营养不良症开发的药物均得到不太满意的结果。

自2011年以来,Edasalonexent一直被宣传为治疗DMD的方法,该药物可减缓肌肉消耗,保护心脏功能,减少骨折。但在2017年报道的一项中期试验中,Edasalonexent未能移动针头后,该项目已经处于失败边缘,然而Catabasis继续进行第3阶段的PolarisDMD研究。

2020年10月,Catabasis发布公告称,其在研药物NF-κB抑制剂Edasalonexent治疗杜氏肌营养不良3期研究失败。该三期研究PolarisDMD未达首要和次要终点。因此Catabasis计划终止Edasalonexent用于DMD的相关研究。

04  Elafibranor适应症:非酒精性脂肪性肝炎

公司:Genfit

2020年Genfit再次证明了非酒精性脂肪性肝炎(NASH)对药企来说是一个艰难的挑战,在7月份报道的3期RESOLVE-IT研究中,与安慰剂相比,Elafibranor未能显著改善患者NASH组织学症状和不加剧肝脏纤维化。

虽然Elafibranor不能针对NASH,Genfit却推出了一项名为Elative的3期试验,用来治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)。此外,Genfit还在继续开发一种基于血液的NASH诊断方法,可作为肝脏活检的替代品。

05  Epanova

适应症:混合型血脂异常

公司:阿斯利康

Epanova是一种由鱼油衍生的游离脂肪酸混合物,主要由EPA和DHA组成。该药在2014年获得FDA批准,用于降低严重高甘油三酯血症(TG≥500 mg/dL)成人患者的甘油三酯水平。当看到FDA批准首个鱼油衍生药物Vascepa后,阿斯利康也想证明其产品Epanova同样具有价值。然而,这一希望却破灭了。

2020年1月,阿斯利康宣布终止其鱼油药物Epanova (ω-3羧酸)用于降低心血管风险的III期STRENGTH临床试验。原因在于,独立数据检测委员会认为Epanova不太可能降低混合型血脂异常患者的心血管风险。

基于此次临床失败,阿斯利康减值1亿美元。

06  羟氯喹适应症:新冠肺炎

公司:诺华等

2020年,由于新冠病毒的大流行导致羟氯喹成为最具吸引力的药物。基于体外数据表明它可以抑制SARS-CoV-2病毒,羟氯喹在6月份获得了紧急使用授权(EUA)。

然而在全球进行大规模实验发现,羟氯喹会严重增加新冠患者死亡率及心率失常,没有看到临床上的益处。此外,部分声称羟氯喹有效的研究成果,也进行了撤稿处理。诺华和世界卫生组织也停止使用羟氯喹。

2020年6月,牛津大学的研究人员指出,在接受羟氯喹治疗的1542名新冠住院患者中,25.7%的患者在28天后死亡,而在仅接受标准治疗的3132名住院患者中,死亡比例为23.5%,因此没有证据显示新冠患者从羟氯喹治疗中获益,羟氯喹不能降低患者死亡风险和缩短住院时间。

近期,《柳叶刀》发表的一项观察性研究发现,在一项 30,000例患者的研究中,羟氯喹的使用与COVID-19死亡率之间没有联系。

07  SARS-CoV-2疫苗适应症:新冠肺炎

公司:赛诺菲、葛兰素史克

赛诺菲和葛兰素史克联合开发的辅助重组蛋白疫苗处于研发阶段。此前,基于440名患者的1/2期试验显示,该疫苗刺激了18至49岁从新冠肺炎康复的成年患者的免疫反应,但由于“抗原浓度不足”而对老年人无效。

因此,他们不得不重新配置以启动新的2b期研究。一直以来,使用重组蛋白方法进行疫苗注射比其他技术(如mRNA)需要更长的时间,但具有扩大规模的潜能。赛诺菲和葛兰素史克曾表示,他们预计在2021年生产10亿剂以满足市场的需求。

08  IW-3718适应症:胃食管反流病

公司:Ironwood

IW-3718是一种新型的胆汁酸螯合剂配方,可通过在一段时间内缓慢释放并停留在胃内,与胆汁结合后阻拦胆汁进入食道,从而缓解GERD患者的症状。IW-3718曾被Ironwood一度认为是具有20亿美元的产品。

然而,2020年9月,Ironwood宣布IW-3718在难治性胃食管反流病(GERD)的3期试验中失败,该药物未能降低患者的胃灼热程度。

基于此,Ironwood计划于2021年第一季度完成近35%的裁员,以节省约9500万美元的总成本。

09  Tecentriq适应症:三阴性乳腺癌

公司:罗氏

2019年3月,FDA正式批准了罗氏PD-L1单抗药物Tecentriq,这是全球首个获批用于乳腺癌的癌症免疫疗法。2020年9月,FDA宣称罗氏抗PD-L1疗法Tecentriq联合化疗(紫杉醇)一线治疗转移性三阴性乳腺癌(TNBC)的3期IMpassion131临床研究已经宣布失败,并警告医生不要在临床中使用该疗法。

结合IMpassion131临床研究结果来看,在PD-L1阳性患者群体中,与安慰剂+紫杉醇相比,Tecentriq+紫杉醇方案在主要终点PFS方面没有达到统计学意义。次要终点OS的数据呈负趋势。

事实上,Tecentriq获得FDA的加速批准,用于联合化疗治疗无法切除的局部晚期或转移性TNBC成年患者。主要是基于该治疗方案在IMpassion130的3期临床试验中已被证明的实际效果。

10  Semorinemab

适应症:阿尔兹海默病

公司:罗氏、AC Immune

随着抗淀粉样蛋白药物在阿尔茨海默病方面一再失败,靶向tau蛋白已成为痴呆症药物研发人员的一个新焦点。

2020年9月,罗氏与AC Immune的抗tau抗体药物Semorinemab在2期TAURIEL临床实验中的表现却不尽如人意。与安慰剂相比,Semorinemab未达到减少临床痴呆症评定量表总和框得分下降的主要功效终点。

即便如此,罗氏对中度AD患者进行了第二项LAURIET研究,该研究结果将于2022年公布。

不过令人担心的是,随着tau失败的不断加剧,整个行业数十亿美元的研发投入可能将打水漂。

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关键词:
ASD,临床,药物,疫苗,新冠

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