抗感染：一文教你玩转抗生素

2021-01-27 慢慢学重症

目前，在不确定是否具有感染的情况下，仍然有超过一半的ICU患者接受抗生素。

1.摘要

ICU大量使用各种抗生素，这一行为破坏了生态平衡，一定程度上促进了多重耐药细菌的播散。目前，在不确定是否具有感染的情况下，仍然有超过一半的ICU患者接受抗生素。临床医生贯彻落实抗生素管理程序（ASP），能够避免抗感染不足的同时减少抗生素的使用。在ICU抗生素使用组，需要考虑1.哪些患者容易出现多重耐药菌感染；2.如何更精确的诊断感染3.怎么选择单药治疗还是联合用药；4.通过PK/PD理念管理抗生素的使用剂量和方式5.如何评估抗生素的有效性；6.进行有效的感染灶引流；7.避免抗生素对机体生态系统的破坏。

2.介绍

全世界的重症监护室中，抗生素都被大量使用。社区获得性脓毒症或者医院获得性的脓毒症患者早期接受足量、广谱的抗感染治疗相当重要。但目前的现状是，危重患者的抗感染策略并不是一直都有针对性；而且超过一半的患者在接受抗感染治疗的时候无法明确存在感染。

目前，大部分人认为抗感染的降阶梯治疗影响治疗效果。感染多重耐药菌的ICU患者转出的时候，会将细菌散播到医院其他地方，造成多重耐药菌的迁移。鉴于抗生素滥用会带来严重的后果，ICU医生应当在整个治疗过程中，重视抗生素的选择，优化抗生素的使用，避免药物滥用。

3.抗生素与细菌耐药

产β内酰胺酶的肠杆菌（ESBL-E）和多重耐药的铜绿假单胞菌越来越多，耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌和产碳青霉烯酶的肠杆菌（CRE）在全球范围性传播，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素的肠球菌在诸多地区带来了严重的后果。可以肯定的是，耐药菌的产生，严重影响了患者的治疗效果，酿成恶果。

断面调查显示，高达70%的ICU患者接受抗生素治疗。ICU患者抗生素暴露情况是普通病房的三倍，而且抗生素使用等级较高。

在患者层面上，抗生素暴露导致了菌群失调。机体内不受所用抗生素影响的细菌会出现增长，因此单药使用可引起机体一些非发酵菌滋生，筛选出耐药菌。在ICU层面，在不考虑环境因素和设备情况下，过多使用某一种药物，可以引起整个环境中多重耐药菌的泛滥。

在进行抗感染的时候，鉴于抗生素的局部生态学效应，需要考虑到他们是否具有抗厌氧菌的效果。有些时候，多重耐药的革兰氏阴性菌能够被厌氧菌扰乱，失去致病能力，因此抗厌氧菌治疗，可以引起ESBL-E、AmpC肠杆菌（编者按：β内酰胺酶Ambler分子结构分类法中的C类，作用于头孢菌素，不被克拉维酸钾抑制，分解头孢西丁）、CRE的泛滥。胆道系统分泌出来的抗厌氧菌药物对机体生态的影响和肠道有所不同。

4.多重耐药菌危险因素

鉴别多重耐药细菌感染（MDRB）危险因素的的临床意义是可以在培养结果出来之前进行广谱的抗感染治疗。宿主、病原菌、环境等情况极其复杂，导致了目前仍缺少鉴别患者是否容易感染多重耐药菌的有效手段，因此在进行抗感染治疗的时候，需要进行个体化选择。可以从6个断面（病人特点、感染类型、抗生素暴露史、细菌定值与否、当地流行病学、医疗环境）来判定患者是否具有MDRB感染的高危因素，具体参照下图。

病原菌定植大大增加了多重耐药菌感染的危险因素，但需要知道的是，即便是有病原菌定植，患者感染多重耐药菌的概率也绝不会超过50%。举例来说，在培养出来的ESBL-E患者中，考虑这种细菌感染的，大概只有10-25%（编者按：培养出来病原菌并不代表患者存在感染）。带菌者是否会出现相应的感染，取决于诸多方面，比如免疫功能、疾病状态等因此，患者即便是有病原菌定植的病史，也不一定要在抗感染的时候，就选择使用广谱抗生素。

患者基础疾病较多、住院时间长、接受侵入性治疗比如深静脉穿刺、有过抗生素暴露等，增加了MDRB感染的风险。

MDRB流行情况各地具有差异，因此在考虑MDRB感染的时候，需要参照当地具体情况。即便是同一城市不同医院，病原菌的特点也不见得相同，因为不同地方的经济水平、病人管理强度、环境情况都是不同的。

5.不需要抗感染的情况

在不考虑器官功能衰竭个数的情况下，针对脓毒症或感染性休克患者，现有证据支持即时的抗感染治疗。但目前诊断脓毒症本身就相当具有挑战。据调查，高到50%的发热患者不是因为感染所致。同时，收集病原学证据耗费时间，需要等待很久。如果患者在细菌培养之前接受了抗生素，那么培养阳性率就会下降，导致培养结果不够可靠。在临床上，考虑感染的病人中，培养阴性率在30-80%之间波动。需要收入到ICU进行治疗的重症肺炎患者，有三分之一的是病毒感染，这就导致了初始抗细菌治疗存在不确定性。

2016年，脓毒症3.0诊断标准提出了快速SOFA评分（qSOFA）来床边快速诊断脓毒症。尽管这一评分有一定作用，但其是否可以作为使用抗生素的指标，仍然具有争议。同时，研究证明，qSOFA评分诊断脓毒症缺乏敏感性。

目前抗生素在ICU中大量使用，但已经有研究表明，大量使用抗生素是有害的。在明确有感染之后开始抗生素治疗，能够降低50%的病死率，这一做法带来的效益，和恰当的开始抗感染治疗策略、短期抗感染策略一致。

生物标志物能够帮助诊断感染，更大的程度上能够帮助临床医生排除感染，因此减少不必要的抗生素的使用，逼得临床医生去寻找其他的诊断。目前找到的标记物有很多，但实用的甚少。细菌感染患者PCT会升高，但病毒感染的时候，PCT不增高。在非感染所致的全身炎症反应综合征的患者身上，PCT也不增高。但目前有研究表明，PCT指导的抗感染治疗，比如指导抗感染疗程、指导抗生素启动等，并不能改善患者预后，也不降低抗生素的使用时间。因此，PCT并不能够单独用来指导抗生素的应用，尤其是抗生素的启动，还应该结合患者的症状、体征，比如是否发热等。

临床症状、体征结合实验室检查，有助于帮助辨别细菌感染和非细菌感染。可以共同使用多种生物标志物来排除脓毒症。目前PCR鉴别微生物的技术具有很高的特异性，但缺乏相应的敏感性，因此，会导致诊断感染的情况增加。

也就是说，目前，临床上仍然很难去诊断感染，临床医生仍然需要依据自己的经验来判定何时使用抗生素、何时停用抗生素。

6.关注宿主免疫

宿主免疫状态是影响抗生素启动的重要因素。接受器官移植的患者可以并发脓毒症或感染性休克，这部分患者因为接受免疫抑制剂，发热、白细胞升高等情况可以不出现。患者服用的免疫抑制剂情况取决于其器官移植的类型，感染病灶也不见得相同。可以从器官移植患者感染的时间上大致推测感染的类型，是医院内感染还是机会感染。化疗的患者会有免疫抑制，出现持续的中性粒细胞减少，这部分患者可以使用广谱抗感染策略。HIV患者不仅容易出现社区获得性感染，而且也很容易出现机会感染，这取决于患者CD4细胞计数。其他的免疫状态包括免疫球蛋白缺陷症、医源性的免疫抑制。免疫功能不全的患者在多种免疫途径上有缺陷，因而可以出现合并感染，比如细菌感染、病毒感染、真菌感染。需要知道的是，高龄患者免疫状态也会下降，这包括获得性免疫和固有免疫，使得他们更容易出现感染。

7.明确病原学

感染早期因为不知感染细菌是哪一种类，所以可以采用广谱抗感染治疗，待病原学明确之后，就需要转向针对性治疗，也就是降阶梯治疗。广谱抗感染治疗和针对性治疗之间的时间可以称为TAT（turnaround time）。传统培养要想获得病原学以及其药敏结果，至少需要48小时，在这之间，抗感染是否能够覆盖感染菌群就成了一个未知数。

分子学诊断策略目前发展迅速，能够缩短病原学诊断时间，在敏感性和特异性方面不比传统培养差。

目前基于PCR技术已经发展出了很多种明确病原学的方法，而且他们同时能够提供病原学一些药敏情况，其中有一些已经成功在临床上实施，用来诊断适宜的感染（比如血流感染、肺炎、脑膜炎），给细菌学诊断提供了新的方案。PCR技术鉴定病原学要比传统方法更为迅速，只需要1.5-6小时，条件允许的情况下，甚至可以即使对标本进行处理，更快的得到结果。

PCR技术衍生处理的方法价格昂贵，而且推荐和传统培养一同进行，将两者结果进行对比，一同指导临床。

目前的基因技术已经能够对细菌基因表达情况进行鉴别，比如监测ESBL基因和碳青霉烯酶基因，用来诊断细菌是否有相应的耐药。后续需要更多的研究来阐释这种技术是否能改善患者的预后。

目前更为火热的是临床宏基因组学技术，讲究从标本中提取核酸，然后进行全基因组分析，能够鉴别出所有的病原菌和其耐药情况，目前剑桥大学能够提供相应的技术。这种方法也能够用来评估宿主反应。这一技术正在研究中，临床上无法应用。

所有的针对病原学的检查项目必须都结合起来，同患者的影像学、症状等一起，来服务临床。

病原学诊断方法

8.避免药物剂量不足

评价抗生素的最佳剂量需要考虑MIC和感染的部位。然而不幸的是，如何依据MIC和感染部位来调整抗生素剂量仍然缺乏明确的指导意见，导致了抗感染的疗效的不确定性。

对于培养结果为阴性的脓毒症患者来说，确定药物剂量更为困难，在这种情况下，使所用抗生素浓度达到潜在病原菌最高MIC水平，是一种合理的做法。

需要知道的是，在ICU患者中，抗生素剂量不足非常常见。

调查，对于那些接受β-内酰胺药物治疗的患者中，高达六分之一的患者没能够达到药物浓度最低要求（这个要求指的是，在β内酰胺药物给药间隔期间，需要确保，50%的时间内，药物浓度高于MIC），更多的患者的药物浓度没能够达到最大的杀菌浓度（在整个给药间隔内，药物浓度大于4倍的MIC值）。

抗感染治疗的第一个小时非常重要，但考虑到临床药物浓度很少达标，抗感染效果非常让人担忧。不幸的是，目前没有针对这个问题的标准治疗方法，在用药过程中，需要考虑解决药物的理化性质（例如亲水性与亲脂性）、患者自身情况、临床实施和器官功能支持情况（例如肾脏替代疗法或体外膜氧合）。

分布体积对于有效的抗生素浓度是重要的决定因素，但在ICU患者中，这是无法测量的。对于存在分布容积增加证据的患者（如液体正平衡），特别是在使用亲水性抗生素的时候，无论是间断给药还是连续给药，都应该给予更大的负荷量，来确保药物能够迅速达到足够的、需要的组织浓度。

对于主要通过肾脏代谢或者仅仅通过肾脏代谢的抗生素，首剂给药时可以不考虑患者肾功能情况。

在ICU中，许多抗生素是通过肾脏代谢的，对于存在急性肾损伤或者肾脏清除增加的患者（测得的肌酐清除率≥130 mL/min/1.73 m2），应考虑调整剂量。

贵肌酐清除率增加的患者，会引起药物清除增加，会导致药物浓度不足，这意味着需要更高药物剂量来达到目标血药浓度，但是在这种情况下需要监测血药浓度以避免药物过量。可以通过药代动力学（PK）/药效动力学（PD）来优化抗生素的使用。目前已经有一些独立的药物监测软件，但后续仍需要将这些软件集成到药物监测系统中，用来进一步指导抗生素的使用。

9.药物浓度监测

抗生素有时间依赖性和浓度依赖性。对于时间依赖性的来说，抗生素浓度超过MIC以上的时间越长，效果越好；对于浓度依赖性的来说，浓度超过MIC越多，效果越好。

药物剂量监测能够减少药物的使用量，避免毒副反应，同时也能够确保药物达到起效浓度，发挥足够的抗感染效果。

对于氨基糖苷类药物和糖肽类药物来说，浓度监测更为重要。使用氨基糖苷类药物的时候，对于那些严重多重耐药菌感染的患者、呼吸机相关肺炎的患者来说，保持较高的峰浓度是有益的。对于万古霉素来说，当其用来治疗血流MRSA感染的时候，足够的谷浓度能够提高患者的预后。在使用万古霉素的时候，需要监测谷浓度，如果患者肾功能良好，肌酐清除率增高，常规剂量使用下，无法达到适宜的谷浓度。

对于β内酰胺药物来说，药物浓度监测能否带来益处，这存在争议。首先，这类药物浓度监测缺乏有效的、可靠的手段；其次，血药浓度监测需要时间，对于大多数医院来说，不能够及时拿到监测结果；第三，样本取样存在诸多问题；第四，目前只有回顾性的研究表明，β内酰胺药物剂量不足能够影响预后，研究的证据等级不高；第五，缺乏证据证明，足量的β内酰胺药物能否改善多重耐药菌感染患者的预后。第六，β内酰胺药物是时间依赖性，很难监测药物浓度处于MIC之上的时间，难以明确超过MIC的药物时间。第七，获得MIC需要时间，导致药物浓度监测存在严重的滞后。鉴于以上原因，对于β内酰胺药物来说，可以采用流行病学阈值来定义其药物浓度，但目前很少有医院能够监测相应药物浓度。较高的β内酰胺药物浓度可能会导致毒副反应，这也是这类药物在监测浓度的时候需要考虑的问题。

因此，对于时间依赖性抗生素来说，血药浓度监测很有前景，看官可以设计试验，来进行临床研究。

10.新型抗生素

多粘菌素被认为是治疗泛耐药菌感染的基石，包括治疗耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌。近年来研究证实，多粘菌素并没有先前报道的那么严重的肾毒性和神经毒性。针对泛耐药菌感染，目前对于是否联合用药、最佳剂量、如何防治耐药菌的出现等问题，都存在争议。多粘菌素针对于这种感染，有一定的地位。

目前有一些正在研究的药物，比如头孢洛扎他唑巴坦、头孢他啶阿维巴坦、头孢洛林阿维巴坦、氨曲南阿维巴坦、碳青霉烯联合新的酶抑制剂、头孢地尔、西索米星、伊拉瓦环素等。这些药物主要是在复杂尿路感染、腹腔感染、皮肤软组织感染上进行的，在ICU患者中缺少相关资料。有研究表明，头孢洛扎他唑巴坦和头孢他啶阿维巴坦在治疗一些CRE血流感染上很有效果。

针对阳性菌感染，在糖肽类药物之外，目前有达托霉素（治疗血流感染）和利奈唑胺（治疗HAP）可以使用。在急性肾损伤风险较高的患者身上，可以使用这些替代药物。达托霉素即便是大剂量、长时间使用，也比较安全，横纹肌溶解的很少见，一些副作用都可逆。相比而言，利奈唑胺有一些风险，尤其是在肾损伤、血液系统病变患者身上，长期使用风险增加，因此需要监测药物浓度。下一代头孢菌素比如头孢洛林、头孢脱罗也可以用来治疗MRSA感染，甚至可以用在老年人身上。目前也有一些其他的新型药物，比如脂糖肽类药物（达巴万星、奥利万星、提拉万星）、氟喹诺酮类（delafoxacin、耐诺沙星、zabofoxacin）、恶唑烷酮类（特地唑胺）、二氢叶酸还原酶抑制剂（艾拉普林）和四环素药物（奥马环素），可以用来治疗MRSA，但是还需要进一步的临床研究来证实其疗效。

11.单独用药还是联合

相比于广谱抗生素单一用药，抗生素联合用药方案能够改善预后，这存在争议。Meta分析发现，β内酰胺药物单独使用，或者联合其他一种药物一起，在治疗一系列革兰氏阴性菌感染上，没有优势，但需要知道的是，这项研究并没有纳入脓毒症或感染性休克的患者。相反，另外一个meta分析发现，针对于脓毒症或感染性休克患者（高危患者，比如预期死亡率＞25%），联合用药有好处，在遇到中性粒细胞减少或者病原菌耐药可能性较高的时候（比如绿脓杆菌），尤其可以使用这一原则。

目前没有临床试验能够证实，在治疗耐碳青霉烯的肠杆菌方面，联合用药优于单独用药。观察性研究提示，针对于危重病人（感染性休克）或者并发症较多的患者，联合用药有一定的益处。目前来讲，很难去明确最佳的抗感染方案；仅有一篇文章发现，三药联合（多粘菌素、替加环素、美罗培南）可以提高生存率。

目前关于耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌来说，有5个RCT研究和几个meta分析，但都无法明确最佳的抗感染治疗方针。这些RCT研究都不能证实联合用药能够提高生存率；但有一篇研究表明，多粘菌素联合大剂量的氨苄西林舒巴坦能有较好的临床结局。有三篇研究发现，当使用多粘菌素联合利福平或者磷霉素的时候，细菌清除的速度更快。但最近的一个meta分析发现，多粘菌素联合其他药物，在治疗菌血症的时候，可以提高生存率。

12.间歇给药还是持续输注

对于时间依赖性抗生素来讲（比如β内酰胺药物），给药间歇期药物浓度超过MIC的时间，能够预测抗感染的效果。可以通过降低给药间隔或者延长输注时间来达到这一效果，比如持续输注给药或者每次给药3-4小时。据研究，延长β内酰胺药物的输注时间，能够增加药物浓度超过MIC的概率。

大部分的RCT研究没能够发现，在使用β内酰胺药物的时候，间断给药或者延长输注时间，能够改善预后。但最近一个meta分析发现，在脓毒症患者中，使用抗假单胞菌的β内酰胺抗生素，持续输注相比于间歇给药，能够改善预后。延长输注时间可能适用于这些个病人：1.间歇输注无法达到满意的血药浓度（药物剂量不足）；2.病原菌MIC过高。目前可以考虑，如果患者是脓毒症，而且需要使用的是抗假单胞菌的β内酰胺抗生素，可以延长输注时间。

对于万古霉素来说，AUC/MIC是评价其疗效的指标。目前有研究表明，持续输注万古霉素能够减少肾毒性，但并不能降低病死率，改善预后。而且，这篇研究有很多缺陷，未来需要进一步来证实。

13.降阶梯疗法

当抗感染已经有效，可以尝试降阶梯治疗，从而减少广谱抗生素的暴露，避免细菌耐药。这就意味着，当细菌药敏结果出来之后，需要重新去评估抗生素的效果。但目前关于降阶梯治疗，仍然缺乏明确的、一致的概念，以至于临床上模棱两可。当病原菌明确的时候，降阶梯要求1.改为窄谱抗生素；2.选择对机体微生态影响较小的抗生素；3.停止联合用药。

据调查，临床实践中，只有40-50%的细菌感染的患者会接受降阶梯疗法。这反应出，临床医生在面对培养阴性的脓毒症或者MDRB感染的时候，并不乐意转向窄谱抗生素。但需要知道，目前并没有证据能够证实，降阶梯治疗能够带来不利影响，即便患者具有很多高危因素（血流感染、严重脓毒症、VAP、中性粒细胞减少）。当然，未来需要设计良好的RCT试验来证实降阶梯的有效性。

目前，越来越多的医生开始认识、并逐步实施降阶梯治疗方案。但可惜的是，目前缺少证据证实降阶梯治疗能够减少抗生素应用、降低耐药率。事实上，降阶梯治疗能够减少一类抗生素的使用，但并不降低整个病程中抗生素的使用，甚至有研究发现降阶梯治疗能够增加抗生素的使用时间。有几个RCT试验表明，降阶梯治疗对于死亡率的影响很小，而且几乎不能阻止耐药菌的产生。

鉴于以上分析，临床上应当严密监测抗生素的使用周期，减少药物不良反应，应当大胆的使用最新的技术，来尽快的明确病原学，尽快的拿到药敏结果。后续需要大数据来证实，降阶梯治疗对整个生态环境的影响，进一步支持降阶梯治疗方案。

14.抗生素疗程与耐药

长期使用抗生素可以引起细菌耐药。研究表明，对于如社区获得性肺炎、VAP、尿路感染、菌血症等，抗生素短期疗法是有效的、安全的。即便是脓毒症患者，基于PCT来缩短抗生素的使用时限，也是安全的。可惜的是，ProACT研究表明，对于下呼吸道感染的病人，使用PCT指导抗生素治疗时间，相比于其他指标，并不能够缩短抗生素暴露时间。而且PCT检查会增加患者经济负担。

很多机构、指南鼓励医生在治疗过程中缩短抗生素的使用。针对肺炎、尿路感染等，可以使用抗生素短期疗法。尽管如此，目前抗生素超长使用情况仍然非常普遍。当然，临床医生需要明确，患者患者存在长期的中性粒细胞减少、引流不足、多重耐药菌感染、血管或者假体感染的时候，抗生素短期疗法是不推荐的。

15.引流

对感染病灶进行处理相当重要，甚至比早期足量抗生素更加重要。对于感染来说，必须要考虑外科或者介入等手段，对感染灶进行有效的处理。

感染灶的引流具有时间依赖性，对于感染性休克患者来说，越早进行感染灶的处理，结局就越好。对于一些轻症患者，可以在严密监测下，适当延缓感染灶处理时间。感染灶不能及时处理的患者，即便是接受了充分的液体复苏和抗感染治疗，也会出现持续的或者新发的器官功能障碍。需要明确的是，在感染灶处理的时候，尽量送检标本，以便尽快获得病原菌药敏结果，方便进行有效抗感染治疗。

16.抗生素管理程序

ICU中使用抗生素管理程序（ASP），可以提高抗生素的利用率、减少广谱抗生素的使用、降低感染发生率、避免多重耐药菌的产生、减少抗生素使用的副作用，具有诸多益处。ESCMID研究表明，抗生素管理程序需要制定一系列措施，来保证抗生素的使用是足够的、有效的。这套程序要求，在ICU中，有一个经验丰富的医生来对抗生素的使用进行把关。每个ICU都应当依据其自身条件，来建立并逐步运营适合其自身的抗生素管理程序（ASP）。

17.抗生素使用面板

患者等信息的持续更新，对于临床医生来说非常重要。多重耐药菌会不断进行变异，因此监测所在地的细菌耐药情况有助于广谱抗生素的使用。目前技术进步迅速，临床医生可以通过一系列分析软件等及时的获得患者的相关信息，这些信息可以展现在电子面板上。这些面板应当显示出患者的病原菌耐药情况、抗生素的使用情况、患者的感染情况（病灶、类型、严重程度）等。目前已经有人去研究这种面板能够改善患者预后，但可以明确的是，它能够在很大程度上帮助临床医生。

18.结论

细菌性脓毒症治疗效果差、多重耐药菌形势严峻，这都迫切需要加强抗生素的管理。在抗生素的使用过程中，我们需要去思考：1.快速诊断工具是否有效；2.单药还是联合用药；3.药物剂量如何把握；4.抗生素管理程序如何制定。未来，在控制多重耐药菌流行上，应当花费更多的精力。