抗感染:危重病人的抗感染治疗策略

2021
01/27

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慢慢学重症
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本期话题:危重病人抗感染策略

 

据统计,ICU患者70%都会使用抗生素,有的是治疗感染,有的是预防感染。对于感染的患者,使用合适的抗生素和选择合理的抗生素使用时机能够降低病死率,尤其是对于重症感染和感染性休克的患者来说。目前细菌耐药越来越多,但是新抗生素研发速度较慢,因此,合理使用目前已有的抗生素非常重要。

 
1.感染患者的处理流程  

使用抗生素必须在临床上怀疑有感染存在,目前呼吸道、腹腔、血流、泌尿道是常见的感染部位。软组织感染也很常见,但是早期往往不能发现,隐藏较深。对于长期住院或者有侵袭性操作的患者,应该考虑医院获得性感染,比如导管相关血流感染、呼吸机相关肺炎、导尿管相关尿路感染、手术部位感染和艰难梭菌感染。

热是感染常见的临床表现,但是在感染早期可能显现不出来。对于免疫抑制、持续透析、烧伤患者来说,合并感染的时候,体温也可以不升高。需要注意的是,发热是不能诊断感染的,比如血栓性疾病(肺栓塞、深静脉血栓)、药物、移植、肾上腺功能不全、恶性肿瘤等也会引起发热。

怀疑感染的患者,必须完善血常规、肝肾功能、凝血功能相关检查。对于高危人群,推荐完善HIV检查。在抗生素使用之前,尽量留取细菌学培养来增加培养阳性率。留取部位是怀疑感染的部位,比如血液、尿液、痰液、伤口分泌物。必要的时候可以行腰穿、胸穿、腹穿来获取标本进行培养。但是对于一个危重病人来说,不能为了获取培养标本而延迟使用抗生素、耽误治疗,尤其是怀疑脑膜炎、急性坏死性感染、感染性休克的时候。

如果怀疑导管相关血流感染,至少需要从外周留取一份血培养,从导管处留取一份血培养,并且移除导管,送检导管尖端。如果怀疑呼吸机相关肺炎,使用支气管镜留取深部痰液(支气管肺泡灌洗)更有意义。如果怀疑导尿管相关感染,需要留取尿液培养,但是需要注意的是,标本不能从尿袋子留取,而是应该从导尿管中留取(留取新鲜尿液),并且立即移除导尿管。

对于腹泻、肠梗阻、中毒性巨结肠的病人,应当鉴别是否合并艰难梭菌感染,尤其是患者白细胞升高而且近期有抗生素暴露的时候,并且送检粪便。

对于感染的患者,必须控制感染病灶、做好引流、去除感染组织,这是控制感染首先要做的事情(source control)。

2.抗感染治疗原则

不恰当的抗生素使用会导致细菌耐药,增加患者病死率,选择何种抗生素目前对临床医生来讲很有挑战。体外药敏结果指导抗感染策略逻辑上可行,但是对于免疫抑制患者、MODS患者、感染性休克患者来说,药物清除和代谢情况变得很复杂,这无疑增加了抗生素选择的难度,正确的抗感染策略需要考虑以下几点:

1.覆盖怀疑菌群;

2.了解药代动力学和药效学;

3.维持足够的组织浓度;

4.尽早给药;

5.定期评估抗感染效果。

3.如何决定覆盖范围

如果抗生素选择错误以至于不能覆盖目标细菌,可能会引起重大不良事件。对于感染性休克的患者来说,应当广谱覆盖病原菌,避免遗漏。对于ICU患者来说,因为早期无法明确病原菌,经验性抗感染治疗很常见。

初始抗感染应当首先区分是社区获得性感染还是医院获得性感染,后者病原菌往往是多重耐药菌(比如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐万古霉素的肠球菌、多重耐药的革兰氏阴性杆菌)。

对于糖尿病、慢性肾病、COPD这类慢性病患者以及免疫受限患者(HIV感染、肿瘤、骨髓移植、器官移植、长期服用激素)来说,应当经验性覆盖特殊菌群,比如绿脓杆菌。

也就是说,对于危重病人来讲,初始治疗的时候需要经验性覆盖革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌,可以使用一种药物,也可以联合用药。

通常使用万古霉素来覆盖革兰氏阳性菌,包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌,其他可以选择的抗阳性菌的药物是达托霉素(非肺部感染)、利奈唑胺、头孢洛林。

非绿脓杆菌的革兰氏阴性菌感染,可以经验性选择三代头孢(头孢曲松、头孢噻肟)、β内酰胺/酶抑制剂(哌拉西林他唑巴坦)、碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南)。

如果考虑是铜绿假单胞菌感染,那么就应该使用抗假单胞菌头孢菌素(头孢他啶、头孢吡肟)、贝塔内酰胺/酶抑制剂(哌拉西林他唑巴坦)、碳青霉烯(美罗培南、亚胺培南)、氨曲南、氟喹诺酮(环丙沙星)、氨基糖苷类(庆大霉素)。

抗生素/剂量

抗菌谱

亲水/亲脂

PK/PD

毒性

剂量调整

哌拉西林他唑巴坦钠

3.375gq64.5gq6(绿脓杆菌)

链球菌;MSSA;氨苄西林敏感的肠球菌;革兰氏阴性菌(包括绿脓杆菌);厌氧菌

亲水性

TMIC

间质性肾炎、血小板下降、白细胞下降、血色素下降

依据肌酐清除率调整

氨苄西林舒巴坦

1.5-3.0gq6h

链球菌;MSSA;革兰氏阴性菌(不包括绿脓杆菌);厌氧菌

亲水性

TMIC

间质性肾炎、血小板下降、白细胞下降、血色素下降

依据肌酐清除率调整

头孢曲松

1-2gq12-24h

链球菌;MSSA;革兰氏阴性菌(不包括绿脓杆菌)

亲水性

TMIC

转氨酶升高;胆红素升高;胆汁淤积;血色素下降;白细胞下降;

基本无需依据肝肾功能调整

头孢吡肟

1-2gq8h

链球菌;MSSA;革兰氏阴性菌(包括绿脓杆菌)

亲水性

TMIC

癫痫;药物性脑病(尤其是高龄患者、肾损伤患者);转氨酶升高;血色素下降;白细胞下降;

依据肌酐清除率调整

头孢洛林

600mgq12h

链球菌;MSSAMRSA;革兰氏阴性菌(不包括绿脓杆菌)

亲水性

TMIC

转氨酶升高;血色素下降;白细胞下降

依据肌酐清除率调整

美罗培南

500mgq6h1gq8h

链球菌;MSSA;革兰氏阴性菌(包括绿脓杆菌,ESBL阳性的菌谱);厌氧菌

亲水性

TMIC

癫痫;转氨酶升高;血色素下降;白细胞下降

依据肌酐清除率调整

万古霉素

15mg/kgq12h

链球菌;MSSAMRSA;肠球菌(不包括VRE

亲水性

AUC/MIC

肾毒性;耳毒性;红人综合征;白细胞下降;血小板下降;

依据肌酐清除率调整;监测血药浓度(重症感染目标15-20ug/ml

利奈唑胺

600mgq12h

链球菌;MSSAMRSA;肠球菌(包括VRE

亲脂性

TMIC

白细胞下降、血小板下降、5-羟色胺综合征

肾损伤和肝损伤无需调整

达托霉素

4-6mgq24h

链球菌;MSSAMRSA;肠球菌(包括VRE

亲水性

Cmax/MIC

肌酸磷酸激酶增高;横纹肌溶解;嗜酸性肺炎

依据肌酐清除率调整

替加环素

100mg后续50mgq12h

链球菌;MSSAMRSA;肠球菌(包括VRE)、革兰氏阴性菌(不包括绿脓)、厌氧菌

亲脂性

AUC/MIC

恶心、呕吐、急性胰腺炎

肝损伤需调整剂量;肾功能不全无需调整

环丙沙星

400mgq12h

革兰氏阴性菌(包括绿脓杆菌,针对绿脓杆菌的时候需要加大剂量,400q8

亲脂性

Cmax/MIC

AUC/MIC

癫痫;QT延长;跟腱断裂;肌无力患者慎用

依据肌酐清除率调整

庆大霉素/妥布霉素

常规:2mg/kg

q12h

超剂量:5mg/kgq24h

革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌;肠球菌

亲水性

Cmax/MIC

肾毒性、耳毒性

依据肌酐清除率调整

传统剂量:监测峰浓度(8-10ug/ml)和谷浓度(<1ug/ml

对于一些高危人群,应当进行抗真菌治疗。念珠菌血症的危险因素包括:中心静脉导管植入、全肠外营养、透析、广谱抗生素使用、胃肠道手术、免疫抑制(包括中性粒细胞减少)。初始抗真菌治疗可以选择棘白菌素类(卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净,这三种药物的药效学药代学以及抗菌谱类似),能够覆盖白色念珠菌和非白色念珠菌。其他的选择可以是两性霉素B脂质体和伏立康唑。

抗生素/剂量

抗菌谱

亲水/亲脂

PK/PD

毒性

剂量调整

米卡芬净100mgq24h

白色念珠菌;非白色念珠菌(克柔念珠菌等)、曲霉菌

亲水性

Cmax/MIC

转氨酶升高

无需依靠肝肾功能调整

伏立康唑

负荷:6mg/kgq12h2次)

维持:4mg/kgq12h

大部分念珠菌;曲霉;

亲水性

AUC/MIC

视力损伤;转氨酶升高;QT间期延长;胰腺炎;

肌酐清除率<50ml/min的时候避免静脉用药;肝功能损伤的时候需要调整剂量

氟康唑

800mg负荷剂量;

400mgq24h

白色念珠菌;非白色念珠菌;

较弱的亲水性

AUC/MIC

转氨酶升高;QT间期延长;

依据肾功能调整剂量

两性霉素B脂质体

3-5mg/kgq24h

念珠菌;曲霉;接合菌;

亲水性

 AUC/MIC

Cmax/MIC

肾毒性;低钾血症;低镁血症;引起输液反应

无需依靠肝肾功能调整剂量

经验性联合不同机制的抗菌药物能够降低重症感染和感染性休克患者的病死率,这可能和抗菌普增加、抗生素相互协同相关。

抗感染治疗需要结合当地病原学流行特点,比如病房哪类细菌较多、药敏结果如何。当病原学明确的时候,需要调整抗感染策略,转为窄普抗感染策略,依据药敏结果选取抗生素。


 
4.药代动力学(PK)  

药代动力学是研究药物的吸收、分布和清除情况,这些因素决定了药物在机体的浓度。危重病人会有胃肠道血流减少、肠道水肿、肠梗阻等胃肠道问题,所以口服药的吸收很差,因此ICU患者为了达到持续稳定的血药浓度,通常选择静脉给药。抗生素组织穿透能力决定了靶器官最终的药物浓度,影响抗感染的效果。

一些血液丰富的地方,比如肺部、胸膜、腹膜、滑膜关节,可以很容易获得足够的血药浓度。因为有血脑屏障的存在,药物很难进入到中枢神经系统。为了保证脑脊液中有足够的浓度,血药浓度要比平常高很多才行。脓肿和坏死物质通常无法获得足够的组织浓度,这种情况下往往需要外科干预,清除坏死物质,改善引流。当机体器官因为感染性休克等因素导致组织灌注不足的时候,组织药物浓度也很难达标。

药物的分布同时受到患者体型、脂肪构成和水肿等因素的影响。药物进入体内后,在不同组织的浓度不同,当计算药代动力学的时候,认为机体各个组织浓度相同,等于血液中的浓度,这种情况下计算出的药物分布容积称为表观分布容积(Vd)。表观分布容积越大,提示药物更容易进入到组织中,越小提示药物更多的存在于血液中。脓毒症患者毛细血管通透性增加、组织水肿,药物更容易渗透到组织间隙,而且脓毒症患者需要更多的液体复苏,这种情况下,表观分布容积变大,尤其是亲水性抗生素(β-内酰胺、碳青霉烯、糖肽类、利奈唑胺、氨基糖苷类),常规剂量用药下会降低抗生素的血药浓度和组织浓度。其他增加表观分布容积的情况还包括:充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾衰竭、外伤性组织水肿等。

对于蛋白结合率高的抗生素来说,低蛋白血症的时候组织渗漏多,会增加这些药物的表观分布容积,降低组织浓度和血药浓度,比如头孢曲松和厄他培南。脂溶性抗生素的基础表观分布容积大,很少受到组织水肿等因素影响,这些药物包括:氟喹诺酮类、大环内酯类、替加环素、克林霉素。

清除率指的是单位时间内机体清除血液中的药物的剂量,一般机体通过肾脏和肝脏来清除药物。危重病人很容易出现急性肾损伤,导致药物清除受限,引起血药浓度上升。脓毒症导致的高动力性休克的时候,心输出量增加,肾脏血流跟着增加,肾脏排泄药物速度增加,导致药物血浆浓度降低,这时候需要加大给药剂量,增加给药频率。脓毒症合并急性肝损伤的时候,肝脏代谢药物速度下降,这时候需要调整一些药物的剂量。

图片显示两种给药方式的药物浓度和时间的关系,其中静脉给药可以很快达到血药浓度,然后逐步清除;血管外给药有吸收过程,血药浓度逐步上升达到顶峰,然后开始清除。

药物清除有两种方式,其一为单位时间清除所剩药物的一半,其二为单位时间清除药物剂量一样。

5.药效学(PD)
药效学是研究药物如何影响机体,尤其是如何影响病原微生物。
 
MIC指的是体外药物抑制细菌生长的最低浓度,预示病原微生物在体外对于恒定抗菌药浓度的反应,而不能反应体内病原微生物对于间歇性输注抗生素的情况。
药物敏感指的是MIC是血药浓度的1/16–1/4。如果病原微生物是在尿道中,那么指的是尿液浓度的1/16-1/4。
药物敏感可能会误导临床医生的选择,尤其是目标靶器官药物浓度和血浆药物浓度不匹配的时候(比如脑脊液、胆道、胰腺、前列腺、缺血组织)。如果抗生素蛋白结合率非常高,即使MIC提示敏感,抗感染效果可能也会很差,因为只有游离的抗生素才是有活性的。
如果MIC提示不敏感或者中度敏感,但是组织浓度很高,抗感染效果也可以很好(比如氨基糖苷类药物治疗尿路感染)。另外,氨基糖苷类药物和氟喹诺酮类药物具有抗生素后效应,可以持续抑制细菌生长,即便MIC提示不敏感,也可以起到一定的抗感染作用。所以说,MIC不能作为选择抗生素的唯一指标。
抗生素可以分为杀菌剂和抑菌剂。杀菌剂血药浓度需要达到MIC的2-4倍,抑菌剂血药浓度要达到MIC的16倍。
对于威胁生命的感染,初始抗感染治疗应当增大剂量,比如使用1.5g的万古霉素和750mg的左氧氟沙星,随后要评估患者药物的表观分布容积。
脓毒症患者毛细血管通透性增加,这会增加亲水性抗生素的表观分布容积,降低血药浓度,这就需要加大药物负荷剂量以达到目标,后期维持剂量和给药频率需要依据患者药物清除情况来不断调整。
应当依据肌酐清除率而不是肌酐情况来评价肾功能。计算肌酐清除率应到是依据稳定的数值,对于急性肾损伤的患者来说,肌酐清除率计算往往高估了肾功能,对于肾脏恢复期患者来说,肌酐清除率计算又往往会低估了肾功能。

图片显示了药物效果,当药物浓度达到MIC以上的时候,才能发挥作用。MIC数值以上部分的曲线下面积决定了作用强度。

 
6.时间依赖的抗生素  

 
最佳的抗感染效果取决于血药浓度>MIC的时间,这些药物有β内酰胺(青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类)、利奈唑胺、克林霉素。增加这类抗生素抗感染效果可以通过增加给药频率、延长输注时间来时间,以便能够达到延长血药浓度>MIC的时间。通常推荐T4MIC超过60%时间或者TMIC超过90%的时间。如果持续输注,可以保证100%TMIC
7.浓度依赖的抗生素
抗感染效果取决于给药后的药物峰浓度,这些药物有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、甲硝唑。通常使用Cmax/MIC来评估药物效果,数值增加,抗菌效果也会增加。这类抗生素往往具有抗生素后效应,尤其是氨基糖苷类抗生素,可以减少给药频率。Cmax/MIC10-12通常用来指导氨基糖苷类抗生素治疗革兰氏阴性菌感染。
无论是时间依赖性的抗生素还是浓度依赖性的抗生素,都可以使用时间浓度曲线中 MIC 之上的曲线下面积来评判。目前推荐糖肽类(万古霉素)和氨基糖苷类抗生素检测血药浓度,但是对于 β 内酰胺类,可以不常规监测血药浓度。
8.特殊病人

 
肥胖病人(BMI30)表观分布容积大,用药有时候需要增加剂量。但是这类病人又会有肾脏血流增加、高血压等情况,药物清除又很复杂,这都会影响患者药物的浓度,这时候需要计算患者的肌酐清除率。
烧伤患者毛细血管渗透性增加,而且往往合并低蛋白血症,因此表观分布容积增加。同时,患者心输出量可能会增加,肾脏血流增加,导致药物清除增加。这种情况下需要加大药物剂量,增加给药频率。
9.尽快给药
严重感染患者,无论有没有合并感染性休克,都需要尽快给予抗感染治疗(<1小时)。对于感染性休克患者,一小时内给予抗感染治疗生存率是70%左右,每延迟一小时,病死率增加7.6%,到6小时的时候,病死率可以达到42%
10.评估疗效
使用抗生素后就应该间断评估患者的抗感染疗效、抗生素副作用和抗感染是否合适。
患者临床症状改善就可以考虑降阶梯治疗或者改为窄谱抗感染治疗,尤其是病原微生物明确、药敏结果已知的情况下。临床症状改善是强有力的抗感染有效的证据,不管微生物培养是何种情况。
降阶梯治疗是为了避免筛查出机体潜在细菌,避免细菌耐药,减少抗生素毒性。
临床症状没有改善或者恶化,提示抗感染效果欠佳,需要联合用药或者更改抗感染策略。这可能是因为经验性抗感染治疗并没有覆盖致病菌,这时候需要考虑分枝杆菌、真菌、病毒。PK/PD同样会影响抗感染策略,需要考虑特定患者药物代谢情况。针对体内异物比如深静脉导管或者其他缺血的坏死组织,需要做好感染源的控制,做好引流。一些风湿性疾病的症状,不会因为抗感染治疗而改善,这时候需要考虑症状是否是感染引起,是否需要继续抗感染治疗。如果不是感染,中断抗感染治疗会改善病死率。
 
11.总结  

1.抗感染治疗在ICU中地位很高,需要花费精力研究。

2.正确的抗感染治疗包括药物选择合理、剂量合理、时机合理。

3.抗感染治疗过程中需要不断评估抗感染效果,避免耐药,避免毒副反应。

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
绿脓杆菌,抗生素,感染,治疗,药物,剂量

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