个性化癌症疫苗，晚期患者接种至今无复发，生存期已超过4年

随着新冠疫情演变成全球突发公共卫生事件，人们对新冠疫苗望眼欲穿。如今，全民免费接种新冠疫苗犹如甘霖普降。相对于新冠疫苗，癌症疫苗更是人类梦寐求之的长生“仙丹”。

癌症其实是一种古老的疾病，考古学家在古埃及木乃伊和远古手稿中均发现了癌症存在的证据。公元前2625年，古埃及的杰出医生印和阗就在爱德温史密斯沙草纸卷轴中记述了乳腺癌病例，在“治疗”项，他只写了一句：“没有治疗方法。”

2000年1月，《Cell》杂志发表的综述《癌症的特征》(The Hallmarks of Cancer)，被视为癌症研究的里程碑式文章。文章指出：“从正常细胞向癌细胞过渡的关键是突变的积累。”换句话说，人只要一直活着，细胞就会一直分裂，突变就会一直积累，总有一天会产生癌症。

据国家癌症中心发布的数据显示，从出生到到85岁，一个人患癌风险达到36%，40岁之后发病率快速提升，80岁达到高峰。也就是说，若每个人都能活到85岁，得癌症的概率都超过了三成。

因此，癌症疫苗是人类预防和攻克癌症最有力的武器，癌症疫苗的研发具有普世性的积极意义。近年来，癌症疫苗已经成为精准医疗的目标之一，并在科学家的不懈努力下取得了不少突破性的成果。

1月21日，国际顶级癌症期刊《Nature medicine》发布的一项研究显示，8名晚期黑色素瘤、手术后有高复发风险的患者，在接受个性化的癌症疫苗治疗后，由疫苗引发的控制肿瘤生长的免疫反应已经持续了4年，8位患者的病情目前均无进展。

这是一项Ⅰ期临床研究结果，由来自美国丹娜-法伯癌症研究所、布莱根妇女医院和布罗德研究所的研究人员报道。研究中纳入了8位晚期黑色素瘤患者，这些患者都接受了手术治疗，而且具有高复发风险。在手术治疗18周后，这8位患者开始接受NeoVax个性化疫苗治疗。

NeoVax是一种针对一个患者多达20个个体化新抗原（neoantigen）的长肽疫苗，通过靶向这些肿瘤细胞上的特定蛋白而起作用。

这种疫苗由称为表位（epitope）的蛋白片段制成，这些表位从细胞表面延伸出来，作为免疫系统的信号起作用。NeoVax的表位来自肿瘤细胞上的异常蛋白，可提示细胞发生癌变，应该被摧毁。所以，接种NeoVax会触发使正常细胞免受攻击的免疫反应。

为了制造NeoVax，研究人员先对每个患者的肿瘤DNA序列进行扫描，确定肿瘤细胞新抗原的关键表位。这些表位作为T细胞的攻击目标，引导免疫系统对癌细胞进行攻击。当NeoVax被注射到患者体内时，这些表位会吸引免疫系统对任何显示这些表位的黑色素瘤细胞发起攻击。

研究人员发现：在接受NeoVax治疗（中位时间4年）后，8位患者都还活着。其中6人没有肿瘤进展的迹象。研究人员分析了这些患者的T细胞，发现这些T细胞不仅“记住”了最初的目标表位，而且还扩展到识别其他与黑色素瘤相关的表位，起到了更强更持久的抗癌效果。

另外2位患者，由于癌细胞已经扩散到肺部，在接种疫苗后肿瘤复发。随后，他们开始接受药物Keytruda（帕博丽珠单抗，商品名可瑞达）治疗。对于他俩，研究人员检测到T细胞已经侵入肿瘤组织，黑色素瘤细胞遭到了T细胞的致命攻击，病灶完全消失了，而且没有任何复发迹象。

Pt2，研究中的第2位患者，接受疫苗治疗8周后PET / CT扫描显示右肺门淋巴结肿大，疫苗治疗12周后再次扫描显示右肺门淋巴结病灶完全消退。

Pt6，研究中的第6位患者，在疫苗治疗1周CT扫描显示左侧外侧和后侧胸壁有多个软组织结节（黄色箭头所指），接受疫苗治疗16.5周CT扫描显示：所有病灶的完全间隔消退。

据研究人员解释，NeoVax似乎具有很少的“脱靶”效应，副作用只有流感样症状，如疲劳、皮疹和刺激。值得一提的是，与其他的癌症疫苗相比，新抗原NeoVax是针对每个患者个性化定制的，使用由患者癌症独特的突变产生的抗原，并且抗原仅存在癌细胞上，从而绕过了自然免疫耐受过程，产生了有效的抗肿瘤免疫反应。

目前，NeoVax治疗脑瘤、肾癌、黑色素瘤的临床试验正在积极开展中。其中一项Ⅰb期的试验数据显示，NeoVax治疗脑胶质瘤中恶性程度最高的胶质母细胞瘤，中位无进展生存期PFS达到16.8个月。期待这些临床试验能带来积极的结果，并早日造福人类。

延伸科普：黑色素瘤

黑色素瘤在我国虽然是少见恶性肿瘤，但病死率高，发病率也在逐年增加。我国黑色素瘤与欧美白种人差异较大。

在白种人中，约90%的黑色素瘤原发于皮肤，原发部位常见于背部、胸腹部和下肢皮肤；1%～5%的黑色素瘤原发于黏膜。

在亚洲人和其他有色人种中，约50%黑色素瘤原发于肢端，常见的原发部位多见于足底、足趾、手指末端及甲下等肢端部位；20%～30%黑色素瘤原发于黏膜，如直肠、肛门、外阴、眼、口鼻咽部位。

大部分早期黑色素瘤通过外科治疗可以治愈。

一般认为黑色素瘤对放疗不敏感，但在特殊情况下放疗仍是重要的治疗手段。黑色素瘤的放疗包括：不能耐受手术、手术切缘阳性但是无法行第二次手术患者的原发病灶根治性放疗；原发灶切除安全边缘不足，但无法再次扩大切除手术患者原发灶局部术后辅助放疗；淋巴结清扫术后辅助、脑和骨转移的姑息放疗以及小型或中型脉络膜黑色素瘤的治疗。

对于没有禁忌证的晚期黑色素瘤患者，全身治疗，包括口服靶向药、免疫治疗和系统化疗，可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。

对于特殊病灶，如黑色素瘤肝转移，以铂类药物为基础的动脉化疗栓塞方案是唯一可获益改善生存的治疗手段，有效反应率达36%。

对于黑色素瘤脑转移，手术切除是迄今为止的重要治疗方法，目前有文献报道手术治疗后的中位生存期是5～6.7个月。

对于黑色素瘤骨转移，治疗的目的在于降低骨事件的发生和缓解疼痛。孤立的骨转移灶可手术切除，术后补充局部放疗；多发骨转移患者应在全身治疗的基础上加局部治疗；脊髓压迫的解决方案取决于患者的一般状态，预后较好、肿瘤负荷轻的可联合手术减压和术后放疗，状况差的可单纯放疗。

参考资料：

1. http://www.360doc.com/content/13/0724/15/535749_302199425.shtml

2. 2021-01-26预防界《疫苗前沿 | Nature Medicine：1期临床试验表明接种癌症疫苗4年后，黑色素瘤患者产生持久的抗肿瘤反应》

3. 2021-01-25环宇达康《〈Nature〉重磅！个性化癌症疫苗产生持久的抗肿瘤反应！平均生存期长达4年！》

4. 2021-01-25转化医学《Nature Medicine论文解读！1期临床试验表明接种癌症疫苗4年后，黑色素瘤患者产生持久的抗肿瘤反应》

5. 2021-01-25医麦客News《Nature子刊：不仅4年强效持久控癌，这款个性化癌症疫苗诱导的抗肿瘤活性还进一步扩展丨医麦猛爆料》

6. 2018-12-21中华人民共和国国家卫生健康委员官网《关于印发原发性肺癌等18个肿瘤诊疗规范（2018年版）的通知》,《黑色素瘤诊疗规范》（2018年版）》