肾脏毒性——双膦酸盐之殇

双膦酸盐为治疗骨质疏松症和恶性肿瘤骨转移的基础药物，国内外已广泛应用于临床，其疗效得到临床医师的认可。骨质疏松症及恶性肿瘤骨转移患者大多为老年患者，由于年龄和疾病因素，这类患者常伴有肾脏疾病或肾小球滤过率(EGFR)降低。因此，了解双膦酸盐对肾功能的影响显得尤为重要。在体内，27%-62%双膦酸盐与骨矿物质结合，剩余部分在给药后数小时内以原形药物形式通过肾脏排泄，而肾脏排泄是通过被动肾小球滤过和肾近端小管细胞主动运输两种方式进行的。

2009年，FDA的一份安全通报报道了2007年4月至2009年2月发生的24例肾损害和急性肾功能衰竭病例，这与在骨质疏松症治疗过程中使用的唑来膦酸（5mg）有关。在FDA的第二次药物安全通报中，2009年3月至2011年4月在输注唑来膦酸后又发生11例致命的急性肾功能衰竭和9例需要透析的肾损伤。随后，唑来膦酸（5mg）的处方信息被修订，包括上市后的监测数据，以加强关于肾脏安全性的警告，并补充了唑来膦酸（5mg）禁忌症为肌酐清除率(CrCl)<35mL/min和存在急性肾损伤的患者。

临床数据表明：静脉注射双膦酸盐对肾脏的任何潜在损害可能与其输注时间或剂量有关。而双膦酸盐对肾功能影响的上市后证据显示，监测报告中患者比随机进入临床试验的受试者有更全面的并发症的记录。例如，自2007年唑来膦酸（5mg）被批准用于治疗绝经后骨质疏松症后，截至2011年4月，FDA不良事件报告系统已收到44例与唑来膦酸（5mg）相关的自发性肾损害和急性肾功能衰竭病例。因此，唑来膦酸存在一定程度的肾功能损害。

Bergner R等[6]人进行的一项开放标签研究中，对21例多发性骨髓瘤(n=21，肌酐清除率80-120ml/min)患者输注超过30分钟的伊班膦酸钠进行评估，其中4名患者肾功能正常，17名患者在基线时有不同程度的既往肾功能不全，如图所示，在伊班膦酸钠输注72小时内，血清肌酐(图1)和肾小管损伤的标志物α-谷胱甘肽-S-转移酶(图2)水平均无显著变化。这提示静脉注射伊班膦酸钠（6mg）具有肾脏安全性。Heidenreich A等[7]人在泌尿系癌症患者的临床研究中，静脉输注负荷剂量伊班膦酸盐（连续3天，在1小时内输注6 mg）后28天，通过检测患者血清肌酐水平评估基线肾功能不全的患者的肾功能，无不良肾脏事件发生(图3)。

                              图1  多发性骨髓瘤患者静脉注射6mg后0、24和72小时的血清肌酐水平

                           图2  多发性骨髓瘤患者静注6mg后0、24、72h血清α-谷胱甘肽-S-转移酶(α-GST)水平的变化

图3 负荷剂量伊班膦酸钠(6mg,连续3天,1小时以上输注)治疗后患者的肾功能

双膦酸盐化学结构中与中心碳原子连接的侧链不同，双膦酸盐类药物的疗效和安全性也有所不同。双膦酸盐类药物按照分子结构侧链的不同分为三代：第一代是简单的P-C-P结构，代表药物是氯屈膦酸钠；第二代双膦酸盐侧链含有氨基，代表药物主要为帕米膦酸二钠和阿仑膦酸；第三代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐唑来膦酸和具有饱和烃链的伊班膦酸钠，作用强度和疗效比第2代进一步提高。伊班膦酸钠侧链为饱和烃链，其分子空间结构相对较小，因此，肾脏安全性优于其它的静脉用双膦酸盐。对于年龄较大的患者或者肾脏功能减弱的患者，伊班膦酸钠注射液不失为临床新的选择。

参考文献：

1.Miller, P. D., Jamal, S. A., Evenepoel, P., Eastell, R., & Boonen, S. (2013). Renal safety in patients treated with bisphosphonates for osteoporosis: a review. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research, 28(10), 2049–2059.

2.Russell RG, Watts NB, Ebetino FH, Rogers MJ. Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potentialinfluence on clinical efficacy. Osteoporos Int. 2008; 19: 733–59.

3.Luhe A, Kunkele KP, Haiker M, et al. Preclinical evidence for nitrogen‐containing bisphosphonate inhibition of farnesyl diphosphate (FPP) synthase in the kidney: implications for renal safety.Toxicol In Vitro. 2008; 22: 899–909.

3.Troehler U, Bonjour JP, Fleisch H. Renal secretion of diphosphonates in rats. Kidney Int. 1975;8(1):6-13.

4.Bergner R, Henrich DM, Hoffmann M et al. Renal safety of ibandronate in multiple myeloma patients with rena l deter ioration. Cancer Treat Rev 2005;31(suppl 1): S45.

5.Heidenreich A, Ohlmann C, Bergner R. Renal safety of loading dose ibandronate in urologic patients with compensated renal insufficiency. Cancer Treat Rev 2005;31(suppl 1): S50.