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盘点2020十大失败的临床案例，一些企业倾尽全力却最终无能为力

2021

01/27

生物探索

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从失败的临床实验中，制药人员更能窥见成功的可能性。

众所周知，新药研发是一场九死一生的冒险，临床失败率高达95%，制药巨头们的药物研发投资回报率甚至已经从2010年的10.1%下降至2017年的3.2%。而对于小型制药企业而言，新药研发失败甚至可能意味着一场灭顶之灾。2020年初，突然爆发的新冠疫情给席卷全球，多项研究遭到搁置，这对许多研制新药的企业而言无异于雪上加霜。

然而正如人们所知的，“失败是成功之母”，从失败的临床实验中，制药人员更能窥见成功的可能性。今天，美国Fierce Biotech网站公布了2020年十大失败的临床实验，盘点了那些没有得到批准的疾病疗法以及那些本可以在临床治疗上向前迈出一大步的疗法，其中既有大型制药公司，也有小型生物技术公司。

备受瞩目的HIV疫苗

自从艾滋病病毒（HIV）被发现之后，人们一直在探索阻止这种可怕的传染性病毒的方法。2016年，美国国立卫生研究院（NIH）在南非开展了一项HIV疫苗功效研究HVTN 702，为阻止这一疾病带来了希望。这项研究包括两种实验疫苗：由Sanofi Pasteur提供的一种基于金丝雀痘病毒的疫苗以及由GSK提供的带有佐剂的两组分gp120蛋白亚基疫苗。

然而，2020年2月3日，NIH却宣布该研究已停止。在这项涵盖约5400名18-35岁受试者的2b / 3期临床试验中，疫苗并没有表现出优于安慰剂的效果。在疫苗组中，出现了129例感染，而在安慰剂组中为123例。两组的年感染率均达到4％。

这样的数据无疑是令人失望的，因为十多年前在泰国进行的RV144临床试验中，该方案产生了温和但令人鼓舞的31%的效力。此次NIH宣布暂停该研究，意味着迄今为止唯一显示出对艾滋病毒有保护作用的疫苗方案也失败了。

Catabasis倾力押注的杜兴氏肌营养不良症药物

在宣布即将停止杜氏肌营养不良症（DMD）药物edasalonexent的相关开发活动后，生物制药公司Catabasis股价暴跌近60%。

自2011年以来，该药物一直被宣传为一种治疗DMD患者的药物。然而在2017年的中期试验中，edasalonexent未能移动针头，已经显示出其潜在的高风险。2020年10月，3期临床实验PolarisDMD的数据宣告了该药物的完全失败。在这项为期十二个月的临床试验中，edasalonexent没有表现出明显的临床治疗效果。

尽管可能有些不甘心，因为Catabasis几乎把所有押注都投入到edasalonexent上，但是此次失败可能导致比2017年的中期实验后大幅裁员更严重的后果。

阿斯利康混合型血脂异常新药

在2019年12月心血管健康公司Amarin旗下Vascepa成为FDA批准的首个鱼油衍生药物后，阿斯利康雄心勃勃地渴望证明旗下Epanova具有同样的效力。然而，这种希望却很快破灭了。

2020年1月，阿斯利康决定放弃将Epanova作为他汀类药物的一种附加成分的3期强化研究。原因是经独立数据检测委员会讨论，认为Epanova不太可能降低混合型血脂异常患者的心血管风险。这意味着这项在全球22个国家、675个研究中心开展，共涉及13086例混合型血脂异常且心血管风险较高的患者的研究，遗憾谢幕。

2013年，阿斯利康通过收购Omthera制药公司成功将其Epanova收入囊中。自2014年以来，Epanova已被批准用于治疗严重高甘油三酯血症的小范围适应症。在宣布放弃研究后，阿斯利康表示将重新评估Epanova当前5.33亿美元的无形资产价值，预计减值1亿美元。

Ironwood胃食管反流病新药

2020年9月，美国Ironwood制药公司宣布将裁减多达100名全职员工并暂停旗下难治性胃食管反流病（GERD）药物IW-3718的研发。此前，该公司曾对该款药物寄予厚望，并一度声称其有潜力成为年产值20亿美元的产品。

该药物是一种成熟的药物colesevelam的胃保留配方，能够结合胆汁酸留在胃中，以防止胆汁酸刺激食道。在一份研究报告中，Ironwood表示，IW-3718在GERD患者中“未达到与计划的早期疗效评估相关的预先指定的标准”，高达40%的GERD患者无法从中受益，与安慰剂相比，IW-3718并没有显著改善那些不能用标准药物控制胃食管反流病症状的患者的烧心严重程度。

罗氏阿尔茨海默氏病新药

随着抗淀粉样蛋白药物在阿尔茨海默病中未能取得理想进展，靶向tau蛋白已成为痴呆症药物研发人员的新焦点。然而，2020年9月，罗氏及其合作伙伴AC Immune的抗tau抗体药物semorinemab在2期临床实验中的表现却令人失望。与安慰剂相比，semorinemab未达到减少临床痴呆症评定量表总和框得分下降的主要功效终点。

罗氏自闭症新药Balovaptan

自闭症是一种异质性疾病，其病因可能与儿童血液中的后叶加压素含量有关。高浓度的后叶加压素会引起常见的两个自闭症的症状:焦虑和攻击性行为。目前，唯一用于自闭症的药物是抗精神病药，专门用于缓解患者的烦躁情绪，但其副作用较大。

2018年1月，瑞士制药罗氏宣布开发的自闭症新药Balovaptan (又名RG7314)获得美国FDA的突破性疗法认定，这是一种选择性抑制vasopressin-1a(后叶加压素)受体的药物，可调节ASD患者关键社会行为。但由于二期临床结果没有足够的有效性数据来支持继续三期临床试验，针对自闭症核心障碍的唯一一个进入三期临床的药物宣布终止。

目前，罗氏将注意力集中在一种GABAAα5受体的小分子药物G7816，它可在影响ASD的关键大脑区域表达。

Genfit非酒精性脂肪性肝炎新药

原发性胆源性胆管炎 （PBC）是一种严重的慢性肝病，患者由于胆管的慢性损伤，导致肝脏清除体内毒素的能力下降，引发肝硬化和肝功能衰竭。

2019年4月，用于治疗PBC成人患者的elafibranor获得美国FDA授予的突破性疗法认定。这是一种PPARα和PPARδ的双重激动剂，在治疗PBC患者的2期临床试验中表现出积极疗效。但在2020年5月份，Genfit宣布较安慰剂未能显著改善患者NASH组织学症状和不加剧肝脏纤维化，因此放弃了对该药物的研究。

近年来，在“首批被批准用于治疗”的巨大利益的驱动下，各大生物制药公司如雨后春笋般涌入了NASH领域。因此尽管Genfit放弃了这项研究，但尚未完全放弃该药物。一项名为Elative的3期试验正在进行中。不仅如此， Genfit还在开发一种极具商业价值的产品，它是一项基于血液的NASH诊断程序，可以用来替代肝活检 。

COVID-19药物羟氯喹

2020年，在治疗COVID-19的一系列失败案例中，最具有争议性的便是“羟基氯喹”。该药物之所以脱颖而出，是由于美国前任总统Donald Trump将其视为“神药”，并将该药称为“医药史上最大的改变游戏规则的药物”。

但剧情出现了反转，FDA官网在4月对羟氯喹发布警告，称使用这种药物治疗COVID-19患者可能出现严重心律失常，禁止非住院患者使用，尤其是不应和大环内酯类抗菌药阿奇霉素等联合使用。后期美国疾病控制与预防中心(CDC)从官网上删除了氯喹/羟氯喹用药指南。

上个月，《柳叶刀》发表的一项观察性研究发现，在一项 30,000例患者的研究中，羟氯喹的使用与COVID-19死亡率之间没有联系，这无疑是“板上钉钉”。

SARS-CoV-2疫苗

2020年9月4日，赛诺菲和葛兰素史克（GSK）联合宣布，双方合作开发的新冠肺炎病毒佐剂疫苗启动一、二期临床试验。该候选疫苗使用了与赛诺菲的一款获批季节性流感疫苗相同的重组蛋白疫苗技术，以及葛兰素史克已经得到验证的大流行疫苗佐剂技术。

但1/2期研究中期结果显示，由于“抗原浓度不足”，疫苗的抑制作用对老年人似乎无效。赛诺菲和葛兰素史克基于重组蛋白的COVID-19佐剂疫苗上市计划推迟。

总体而言，随着针对辉瑞BioNTech和Moderna的疫苗注射，COVID-19疫苗的前景越来越乐观。但赛诺菲-GSK药物的推迟，阿斯利康腺病毒AZD1222疫苗的质疑以及有关澳大利亚生物技术公司CSL放弃其第一阶段候选药物UQ-CSL v451等不幸消息也在发出警示：药物和疫苗的开发极具高风险。

罗氏三阴性乳腺癌药物