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博士论坛：艾司氯胺酮在临床麻醉中的应用，有哪些？

2021

01/27

米勒之声

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艾司氯胺酮是一种具有较强镇痛作用的手性环己酮，同时具有分离麻醉效果，作用机制在于其对NMDA受体的阻滞作用。

艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋体(相较氯胺酮)，艾司氯胺酮具有更强的麻醉镇痛效果。艾司氯胺酮在国内上市进入临床麻醉已有一段时间，在网站上输入关键词esketamine查询后发现绝大部分的文献都集中在艾司氯胺酮治疗抑郁症上，其在临床麻醉相关文献屈指可数，现结合临床使用的一些体会及已有的文献总结如下：

艾司氯胺酮是一种具有较强镇痛作用的手性环己酮，同时具有分离麻醉效果，作用机制在于其对NMDA受体的阻滞作用。效价较氯胺酮高，相当于氯胺酮一半的剂量即可取得较为满意的麻醉效果。临床上主要用于“与镇静麻醉药（如丙泊酚）联合诱导和实施全身麻醉，诱导剂量为0.5mg/kg静脉注射，麻醉维持为0.5mg/kg/h连续静脉输注” （数据来源于药品说明书）。

上图：来自中文说明书截图

艾司氯胺酮的临床应用在文献中有所拓展，主要利用分离麻醉的效果用于门诊麻醉，在取得满意麻醉效果满足门诊检查或操作所需的同时保持较好的自主呼吸。

临床试验结果显示单剂量艾司氯胺酮（0.5 mg/kg）在10 s内注射用于无痛胃镜检查是安全和可耐受的，小剂量艾司氯胺酮可代替氯胺酮于临床麻醉，且无性别差异。且与氯胺酮比较，艾司氯胺酮的恢复时间较短（9分钟 vs 13分钟，P<0.05）、定向恢复时间短（11.5分钟 vs.17分钟，P<0.05）。但也要注意其主要不良反应为头晕、烦躁，恶心、呕吐、头痛和疲劳，给予适当的预防和处理。

也有研究者将艾司氯胺酮应用于内窥镜逆行胰胆管造影（Endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)术中，比较丙泊酚/艾司氯胺酮组和丙泊酚/阿芬太尼组的临床效果，该研究结果于2020年5月已发表，文献详情见下图。

Results: Data from 162 patients were analysed. The total dose of propofol required was significantly lower in group E (n=83) (8.3 mg kg h) than in group A (n=79) (10.5 mg kg h) (P < 0.001). There were no significant differences in recovery time, patients' and endoscopists' satisfaction, side effects, psychotomimetic effects and the number of sedation-related adverse events.

Conclusion: Low-dose esketamine reduces the total amount of propofol necessary for sedation during ERCP in American Society of Anesthesiologists I and II patients without affecting recovery time, satisfaction of patients and endoscopists, side effects and respiratory or cardiovascular adverse events, when compared with alfentanil

艾司氯胺酮还具有镇痛作用，有研究者将其用于临床疼痛治疗。在一项随机、空白对照、双盲的临床试验中，选择慢性胰腺炎患者作为研究对象，将患者随机分为艾司氯胺酮组和安慰剂对照组，艾司氯胺酮组接受8小时的药物治疗静脉注射艾司氯胺酮(0.1 mg/kg/h)，然后口服艾司氯胺酮持续4周（初始剂量为0.25 mg/kg，一日三次；3天后增加到0.50 mg/kg 一日三次；6天后增加到0.75 mg/kg ，一日三次，持续3周）。主要终点是临床疼痛缓解程度，采用每日疼痛日记评估法。次要终点包括患者报告结果措施的变化、阿片类药物使用量和副作用发生率。在4周的用药期和8周随访期记录上述指标。值得注意的是口服氯胺酮利用率很低，只有20-25%进入体循环，因此口服氯胺酮作为复杂慢性疼痛患者的附加治疗的作用可能有限。

其理论基础在于中枢神经系统的敏感性在疼痛产生和慢性化中起关键作用。中央敏感化过程的基础是N-甲基-D-天冬氨酸的异常激活受体，可被艾司氯胺酮拮抗。

不但如此，甚至，艾司氯胺酮还能减轻阿片类药物引起的呼吸抑制作用。在一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉设计的临床试验中，艾司氯胺酮通过增加二氧化碳敏感性通气而刺激呼吸。CO₂敏感性通气降低50%的瑞芬太尼浓度记为C50，艾司氯胺酮血药浓度为127（84-191）ng/ml时C50翻倍，艾司氯胺酮作用迅速且效果受血浆药代动力学驱动。安慰剂对阿片类药物引起的呼吸抑制没有系统作用。总的来看，艾司氯胺酮能有效对抗瑞芬太尼引起的呼吸抑制，其作用可归因于能抑制瑞芬太尼二氧化碳敏感性通气的降低作用。

氯胺酮可以肌注，对于不配合的患儿，麻醉前肌肉注射4-8mg/kg，可使其入睡再完成静脉开放和麻醉诱导插管或在不插管、保留自主呼吸的情况下进行一些短小手术。国内适应症未有肌注适应症，但在德国盐酸艾司氯胺酮注射液说明书中有肌肉注射给药途径，详情见下图（来自德文说明书翻译）。

译（以上上图：来自德文说明书翻信息仅供参考，不作为临床依据）

经鼻途径用药对于患儿来说可能是较好的选择，可以避免对打针的恐惧和疼痛等不良应激，虽然说明书上艾司氯胺酮是通过静脉途径给药，但也有研究经鼻给药效果。研究发现健康志愿者雾化吸入3次递增剂量的艾司氯胺酮（剂量从25毫克增加到100毫克）后，采用群体非线性混合效应分析方法建立了多室药动学模型，速率常数为0.05±0.01 /min。吸入艾司氯胺酮后吸收量因非剂量依赖性和剂量依赖性生物利用度降低而减少，前者为70%±5%，后者为50%（406±46ng/ml）。在测试的浓度范围外，由于非剂量依赖性和剂量依赖性生物利用度降低，高达50%的吸入艾司氯胺酮丢失。总之，雾化吸入艾司氯胺酮吸入后生物利用度显著降低，原因可能是药物滞留、药物呼出及药物散失到空气中。如果我们采用雾化经鼻给药，可能需要适当加大剂量。

与氯胺酮类似，艾司氯胺酮麻醉后患者口咽腔分泌物比较多，需要术前预先使用阿托品来减少分泌物，临床使用过程中注意及时吸引避免误吸。也会出现多梦、噩梦（使用苯二氮卓类药物可大大减少其发生率），血压、颅内压和眼压升高，心率增快等不良反应。临床麻醉中需要注意的是艾司氯胺酮会增加氧耗，导致喉痉挛、气道反射增强等，剂量过大或注射速度过快可导致暂时性的呼吸抑制，在对咽喉和支气管进行手术或检查时需要适当的通气和肌肉松弛，因此使用氯胺酮诱导时需要辅助肌松剂、镇痛药等，口咽部利多卡因喷雾表麻等以减少气管插管对声门气道的刺激，减少喉、支气管痉挛等，避免造成患者缺氧。

有时会利用其升高血压和心率的作用用于老年患者、休克患者的麻醉诱导，以期避免丙泊酚诱导时所出现的血压下降，但应注意对于冠状动脉血流储备有限的患者可能引起肺循环血管阻力增加，对于过去六个月内发生不稳定型心绞痛或心肌梗塞、既往有心绞痛严重发作、充血性心力衰竭等患者慎用。

说明书中列明的禁忌需要牢记，临床中准确判断，避免误用艾司氯胺酮导致严重的并发症，危及患者生命安全。

具体的禁忌情况有如下几条：

1、对本品活性成分或所有辅料过敏的患者；

2、有高血压或颅内压升高严重风险的患者；

3、控制不佳的或未经治疗的高血压患者(动脉高血压，静息收缩压/舒张压超过180/100mmHg)；

4、先兆子痫和子痫；

5、未经治疗或者治疗不足的甲状腺功能亢进(甲亢)患者；

6、在需要子宫肌肉松弛的情况下使用，例如，子宫撕裂的情况(子宫破裂)，脐带脱垂；

7、作为唯一的麻醉剂用于有明显缺血性心脏疾病的患者