儿童慢性乙型肝炎患者基于干扰素治疗策略的临床治愈之路

2021
01/26

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雨露肝霖
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编者按:HBV感染是全球重要的公共卫生问题之一。一些成人慢性乙型肝炎(CHB)患者的病情能够在规范抗病毒治疗的情况下得到有效的控制和缓解,少部分患者甚至能够达到临床治愈,但也有部分患者会进展至晚期肝病或肝癌(HCC)。儿童CHB患者在基于IFN的治疗策略下也有一部分能够达到临床治愈的效果,本文主要阐述这类患者基于IFN治疗策略的临床治愈之路

儿童CHB临床治愈的定义

2017年,美国肝病学会和欧洲肝病学会联合发布共识将CHB"治愈"定义为:

(1) 完全清除治愈,即血清HBsAg检测不到,同时HBV DNA包括肝内cccDNA和整合HBV DNA完全清除;

(2) 功能性治愈,与2015年中国指南中提出的"临床治愈"概念相似,即有限疗程结束后HBsAg和HBV DNA持续检测不到,伴或不伴HBsAg血清学转换,无残留肝损伤,HCC风险减低;

(3) 部分治愈,即有限疗程结束后血清HBV DNA持续检测不到,但血清HBsAg仍可检出。  

CHB患儿如何最大限度地获得临床治愈

目前,抗HBV的药物主要是IFNα类和核苷类似物。IFN类药物疗程有限,停药后可获得持久疗效,无耐药突变,且有发生HBsAg清除的机会,但用药不方便,有一些不良反应。核苷类似物因在抑制病毒复制及改善肝脏炎症方面的作用,成为了我国大部分成人CHB患者的首选抗病毒方案,但其HBeAg血清学转换率较低、HBsAg清除或血清学转换率极低,且需要长期服用及随之而来的药物安全性及耐药问题;难以停药及停药后的高复发率等。根据这两大类药物的特点,儿童CHB患者除有禁忌症外首选IFN类进行抗病毒治疗成为共识。

IFNα通常需隔日注射,用药不方便,随着每周注射1次的PegIFNα-2a在成人CHB中的广泛应用,2018年FDA批准PegIFNα-2a用于3岁及以上CHB患儿的治疗。Liu等报告了104例2~16岁HBeAg阳性儿童经PegIFNα-2a治疗52周,停药时HBsAg清除和转化率分别是48.1%和47.1%,停药1年分别是53.8%和52.9%。HBsAg清除的预测因素为年龄、体重、基因B型及HBsAg从基线至12周和24周下降的幅度。Fan等报告21例3~17岁CHB患者予PegIFNα-2a治疗48周,20例不治疗作为对照组,HBsAg清除率分别是52%和5%,HBsAg转化率47.6%和0,3~6岁效果比10~17岁效果更好。从上述研究结果可以看出PegIFNα-2a治疗儿童CHB患者比成人患者获得更多的临床治愈。

单一IFN治疗效果有限,理论上IFN的免疫调节和抗病毒效应与NAs直接抑制病毒的作用互补,两者联合效果应优于单用。近年来NAs联合或序贯PegIFN治疗成人CHB的临床研究较多,例如有研究发现在核苷类似物经治CHB成人联合/序贯使用PegIFNα治疗取得了比PegIFNα单药治疗更好的HBsAg阴转率,并发现患者如果处于基线低HBsAg和治疗24周HBsAg迅速下降的情况下,使用该疗法更容易获得临床治愈。另有研究发现HBsAg清除率与年龄和性别相关,与治疗前ALT、HBV DNA载量、HBV基因型、肝脏炎症及纤维化程度无显著相关性,CHB患儿治疗年龄越小,效果越好。

儿童特殊人群的CHB患者追求

临床治愈的现状


1

代偿期肝硬化儿童  

 

一般主张长期用NAs抗病毒治疗以阻止病情进展,但几乎不能获得HBsAg清除/血清学转换率。有学者采用IFN联合拉米夫定治疗HBeAg阳性代偿期CHB肝硬化儿童,结果显示随着疗程的延长,HBeAg清除/血清学转换率、HBsAg清除/血清学转换率、HBV DNA低于检测下限率以及ALT复常率均逐渐升高,患者耐受性较好,提示代偿期肝硬化儿童通过IFN联合核苷类似物治疗亦可获得HBsAg清除。

2

婴儿期CHB患者

针对1岁以下、ALT持续升高和高HBV载量婴儿的一项真实世界队列研究,评估了婴儿CHB抗病毒治疗的疗效和安全性,结果显示1岁前接受治疗的患者较易获得临床治愈。

3


免疫耐受期儿童

近期国外的一项60例免疫耐受期儿童给予48周的恩替卡韦+40周的PegIFN治疗(恩替卡韦治疗8周后加用)研究,随访结束(96周)时HBsAg清除和血清转化率为3%。因此免疫耐受期儿童是否需要抗病毒治疗最迫切的是评估"免疫耐受"是否已经被打破,若已打破则需要抗病毒治疗,小部分患者甚至可以获得HBsAg清除,反之继续监测肝脏病情即可。


 
结语:

现有研究证据显示IFN抗病毒治疗可以使一部分儿童CHB患者获得临床治愈,若延长疗程、联合或序贯NAs治疗可能提高HBsAg清除率,但具体治疗策略仍有待进一步验证,也需要更多数据观察这些治疗方案的安全性。随着抗HBV药物不断研发,进一步追求临床治愈甚至完全清除cccDNA必将成为主要的治疗目标。我们现在面临的挑战是如何应用基于IFN抗病毒治疗的个体化策略,以实现儿童CHB患者更多的临床治愈。



   

参考文献: 

朱世殊, 董漪. 儿童慢性乙型肝炎患者基于干扰素治疗策略的临床治愈之路[J]. 国际流行病学传染病学杂志, 2020, 47 (6): 479-483. DOI: 10.3760/cma.j.cn331340-20200427-00144


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关键词:
慢性乙型肝炎,抗病毒治疗,干扰素,HBV,临床,治疗

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