肿瘤免疫治疗的十大误区

2021
01/25

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介入小崔哥
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肿瘤免疫治疗十大误区


 

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不可否认,凭借着广谱低毒且疗效持久的特性,以针对PD-1/L1为代表的免疫检查点治疗(以下简称免疫治疗)已经对肿瘤的临床治疗产生了巨大影响,考虑到恶性肿瘤庞大的发病人群以及治疗的刚需,免疫治疗已开始进入到大众视野。

尤其是在2018年,中国步入免疫治疗元年之后,这种影响更加明显,人们对免疫治疗的认识也开始逐步加深。但是,由于免疫治疗观念较新,其机制有别于以往的抗肿瘤治疗模式比如放化疗,同时免疫治疗进展更新较快,所以在当前,包括临床医务人员在内的很多人其实对免疫治疗的认知还存在不足,甚至存在一些“误区”。

鉴于此,在下文中,将从临床科普角度对当前免疫治疗的几大误区进行探讨,希望能够加深大家对免疫治疗的认识。

1  



激素的使用会影响免疫治疗的疗效   

 

      早期的研究认为:使用泼尼松的剂量超过10mg的患者使用免疫治疗的疗效相比于未使用或者激素剂量较低的患者疗效较差

      但是,进一步的研究将使用激素的原因进行分析之后发现,对于一些特殊情况,比如脑转移患者使用激素减轻脑水肿,骨转移的患者使用激素止痛,恶病质的患者使用激素改善食欲等情况时,使用激素可能会从一定程度上影响免疫治疗的疗效。

      而对于在治疗期间出现造影剂过敏,患者自身合并慢性阻塞性肺疾病,化疗前预处理等情况使用激素时,即便其激素的量在10mg以上其实也不会影响免疫治疗的疗效。

      因此,对这个问题必须区别对待。所以,在排除这些特殊情况之后,激素其实是不会影响免疫治疗疗效。

2  



免疫治疗对肝转移的患者无效  


       肝脏转移为临床实体瘤转移的常见部位,即便是在免疫治疗诞生之前,就连分子靶向治疗的疗效在肝转移的患者的中也会打折扣。

      与此同时,在2018年以前,免疫治疗主要在后线以单药的形式应用,同时各大研究在不同瘤种中的结论似乎也倾向于认为肝转移的患者使用免疫治疗的疗效不佳,推测可能与肝转移特用的 免疫微环境有关

      但是,随着免疫治疗联合模式的兴起,肝转移也不再被视为免疫治疗的一块“难啃的骨头”,通过采用合理的联合治疗策略,比如将免疫治疗与化疗,甚至抗肿瘤血管形成治疗进行联合(如IMpower150研究中使用阿替利珠单抗+紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗),肝转移的患者也能取得不错的疗效。这也同时表明,对于肝转移的患者,优先选用联合治疗的策略可能更合适

3  



免疫治疗不能与靶向治疗同时使用  


     尽管免疫治疗为很多晚期肿瘤二线治疗的标准治疗模式,但是,早期的研究数据表明,靶向治疗耐药的患者其实从免疫治疗单药中获益较少,甚至不获益,这也就似乎给人留下的感觉就是免疫治疗不适用于具有驱动基因阳性的患者比如EGFR突变晚期非小细胞肺癌

     与此同时,进一步的研究表明,即便是在一线治疗的探索中,一方面将分子靶向治疗与免疫治疗联合时,不仅疗效改善有限,而且还会带来毒副反应比如严重肝脏毒性,间质性肺炎等。同时在另一方面,驱动基因比如EGFR突变患者PD-L1的表达水平普遍较低,而且即便是在这部分患者存在PD-L1高表达,也被认为是免疫治疗原发性耐药的表现 ,这些数据实际上将驱动基因阳性的患者列入了免疫治疗一线治疗的相对禁区,这种现象在晚期肺癌中最明显

      但是,这一观念随着2020.7.30 FDA基于Imspire150的研究结果批准维罗菲尼+考比替尼+阿替利珠单抗用于具有BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤时被打破,这也实际上直接宣告免疫治疗其实是可以与分子靶向治疗在一线进行联合,问题的关键其实就在于需要在合适的时机,对合适的瘤种选择合适的药物。

      除了一线治疗以外,在真实世界中,其实是存在不少免疫治疗联合分子靶向治疗治疗成功的实例所以归根结底,关于这一问题认知,其实还是在于免疫微环境远比我们想象的还要复杂而已。

4



一般评分状况差的患者无法从免疫治疗中获益  

      尽管当前的观念普遍认为,体能评分状况差的患者,比如卧床时间超过50% ,生活不能自理等,之所以不获益的原因不仅是因为这部分患者预期生存时间往往较短(一般不会超过3个月),同时在本质上这部分患者大都病情较晚,症状较重,其机体的免疫能力其实处于耗竭状态。而这些情况实际上与免疫治疗起效时间较慢以及免疫治疗主要是通过打破免疫耐受来释放机体的免疫能力对抗肿瘤的理论基础其实是相违背,这也就是为什么会出现体能评分状况较差的患者不适宜接受免疫治疗这一说法。

      但是,任何事情也非绝对,比如对于PD-L1高表达的患者(比例约在25%左右),这部分即便是采用免疫治疗单药,其疗效也能达到50%,而且其起效时间也会明显缩短,比如一个月可能就会起效等。与此同时,相比于化疗而言,免疫治疗的毒副反应普遍较低。

      因此,对于临床中一般情况较差的患者,如果有治疗意愿的话,在没有检测出可作用的分子靶点的前提下,可以再考虑行PD-L1表达水平的检测,如果检测出PD-L1高表达(≥50%)的话,尝试使用PD-1仍然存在较高获益的可能性。

5



合并自身免疫性疾病的患者不适宜用免疫治疗  

      由于免疫治疗的作用机制主要是打破机体免疫耐受,释放机体潜在的免疫能力来对抗肿瘤,所以从理论上来讲,合并自身免疫性疾病的患者比如系统性红斑狼疮,风湿性关节炎,炎症性肠病,克隆恩病等以及既往接受器官移植的患者比如心脏移植,肝移植,肾移植的患者可能不太适合免疫治疗。

      但是,随着免疫治疗临床应用的普及,不断有合并自身免疫性疾病以及器官抑制的肿瘤患者使用免疫治疗的研究被报道出来。目前已有的结论普遍认为这部分患者接受免疫治疗时会出现自身疾病加重的风险,但是这部分患者也同样能从免疫治疗中获益。因此,在临床中对这部分患者进行治疗时,在排除了其它治疗的可能性比如分子靶向治疗,化疗等之后,如果患者考虑接受免疫治疗,必须充分告知可能存在的风险,在权衡风险与获益的前提下进行免疫治疗

6



免疫治疗的疗效与毒副反应成正相关  

      越来越多的数据表明,免疫治疗期间出现的免疫相关性毒副反应的发生与免疫治疗的疗效存在一定的关联,也即出现毒副反应的患者相比于未出现毒副反应的患者,其疗效普遍要好。

      但是,随着免疫治疗临床经验的累积,并不是所有的不良反应都能预测免疫治疗的疗效。具体而言,皮肤反应以及内分泌毒性比如甲亢,甲减等与免疫治疗的疗效往往正相关,而免疫相关性肺炎等的出现则往往预示着较差的疗效。

       因此,对这个问题必须区别对待,尤其是在面对一些预后不好的情况比如间质性肺炎时,更不能盲目乐观自信。除此以外,在临床中,有不少患者存在多种免疫相关性不良反应,比如会出现甲减合并间质性肺炎等,这些情况的出现不仅会影响疗效的判断,也会增加毒副反应处理的难度。

7



免疫相关性毒副反应都需要大剂量激素进行处理  


      对于严重毒副反应处理的基本原则就是停用免疫治疗,然后在第一时间使用大剂量的激素比如糖皮质激素进行处理。

      但是,在临床治疗中,也会有例外的情况,比如免疫治疗期间出现甲亢,甲减的患者的处理首要原则主要就是补充激素比如甲状腺素(一般从小剂量开始),或者使用Beta受体阻滞剂进行处理,而且在处理内分泌毒性期间,免疫治疗一般不需要停药,只需要定期复查甲状腺功能即可。

8  



严重免疫相关性毒副反应缓解后是否不能再继续使用免疫治疗  


      关于免疫治疗再挑战的问题,也是当前学术界讨论的热点与难点。目前的结论倾向于认为,对于一部分严重毒副反应,比如免疫相关性肝炎,肺炎等,经过处理后即便完全缓解也不能再继续考虑使用免疫治疗。

     而对于一部分患者比如皮肤毒性的患者在排除了一些极其严重的毒副反应比如中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis,TEN)等之后的前提下,完全可以考虑继续接受免疫治疗。

      除此以外,在临床中,在对患者是否进行免疫治疗再挑战进行评估时,还需要考虑患者既往毒副反应的持续时间,严重程度,处理效果以及患者既往接受免疫治疗的疗效等因素进行综合判断,最后在充分考虑风险/获益的前提下审慎考虑是否接受再挑战。

9  



免疫治疗超进展风险可用基因表达来预测  


      尽管在当前基因检测技术的飞速进步以及免疫治疗分子机制研究的深入发展,不断有一部分与免疫治疗超进展相关的基因被报道出来,比如PTEN,STK11,K-ras等等。

      但是考虑到这些数据往往来源于免疫治疗单药以及并未考虑肿瘤微环境的复杂性,所以在当前通过基因检测来判断患者存在接受免疫治疗超进展的风险显然依据不足

      在临床中碰到这些情况时,建议对这部分患者首先考虑使用联合治疗的模式,比如联合化疗,抗肿瘤血管形成治疗,一方面可以避免甚至减低超进展的风险,同时,也能通过提高疗效来达到快速缓解症状的目的。 

10  



抗生素的使用会影响免疫治疗的疗效  


      肿瘤患者自身合并慢性感染以及在接受放化疗治疗后出现免疫力降低容易诱发感染为临床的普遍现象。由于抗生素的使用会干扰一些菌群的代谢,而这些菌群在调控免疫微环境中也扮演者不可或缺的角色,因此,也就会自然而然出现抗生素的使用是否会间接影响免疫治疗疗效这一争论。

      由于免疫微环境的复杂性,所以很难单从菌群失调的角度来得出抗生素的使用会影响免疫治疗疗效的结论,这一论断在当前肯定需要更多的高级别的循证医学证据来进行支持。

     而在真实世界中,在很多使用抗生素治疗的患者中,同时接受免疫治疗也能取得不错的疗效,因此抗生素的使用一般不会影响免疫治疗的疗效。而需要注意的是,对于临床中合并严重感染的患者,建议在感染得到有效控制后再考虑接受免疫治疗,否则可能会存在毒副反应加重的风险。



 

 

 

综上所述,免疫治疗有效的同时也会不可避免的存在一定的毒副反应,即不是所有患者都适用,临床当中的很多情况都不能一概而论,需要区别对待并制定个体化的治疗策略。而往往在这个时候,临床医生的经验与水平就显得尤为重要。因此,对于免疫治疗有治疗意向的患者建议到专业的医生团队接受治疗,在利用有效的医疗资源的前提下,将毒副反应最小化的同时将疗效尽可能发挥到最大化。


参考文献

1.   HellmannMD, Callahan MK, Awad MM, et al. Tumor Mutational Burden and Efficacy of Nivolumab Monotherapy and in Combination with Ipilimumab in Small-Cell LungCancer. Cancer cell. Feb 11 2019;35(2):329.

2. BrahmerJR, Govindan R, Anders RA, et al. The Society for Immunotherapy of Cancerconsensus statement on immunotherapy for the treatment of non-small cell lungcancer (NSCLC). Journal for immunotherapyof cancer. Jul 17 2018;6(1):75.

3. NegraoMV, Lam VK, Reuben A, et al. PD-L1 expression, tumor mutational burden andcancer gene mutations are stronger predictors of benefit from immune checkpointblockade than HLA class I genotype in non-small cell lung cancer. Journal of thoracic oncology : officialpublication of the International Association for the Study of Lung Cancer. Feb16 2019.

4. RizviH, Sanchez-Vega F, La K, et al. Molecular Determinants of Response toAnti-Programmed Cell Death (PD)-1 and Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1)Blockade in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Profiled With TargetedNext-Generation Sequencing. Journal ofclinical oncology : official journal of the American Society of ClinicalOncology. Mar 1 2018;36(7):633-641.

5. TeoMY, Seier K, Ostrovnaya I, et al. Alterations in DNA Damage Response and RepairGenes as Potential Marker of Clinical Benefit From PD-1/PD-L1 Blockade inAdvanced Urothelial Cancers. Journal ofclinical oncology : official journal of the American Society of ClinicalOncology. Jun 10 2018;36(17):1685-1694.

本文首发:邱立新医生           原创作者:黎小兵       

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关键词:
免疫治疗,误区,肿瘤,疗效,激素,临床,基因

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