儿童肿瘤丨研究人员发现NTRK基因融合在儿童肿瘤中比预期的更为常见!

2021
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研究人员发现,NTRK基因融合在儿童肿瘤中更为常见,涉及的融合伴侣和儿童肿瘤范围比以前认识的更为广泛,调了针对所有儿童肿瘤筛查NTRK基因融合的临床重要性和实用性,NTRK基因融合阳性的儿童肿瘤可受益于TRK抑制剂的治疗!

NTRK基因融合是多种癌症的致癌驱动因子,包括NTRK1/2/3,是无关肿瘤类型或年龄的生物标志物,NTRK基因融合的肿瘤患者适合使用FDA批准的TRK抑制剂,如拉罗替尼(Larotrectinib)或恩曲替尼(Entrectinib)。

NTRK基因融合谱系在成人肿瘤中已被详细报道,但在儿童肿瘤中却并不是很清楚。在儿童肿瘤中,某些肿瘤如婴儿纤维肉瘤(IF)、先天性中胚叶肾瘤和分泌性癌中NTRK基因融合的发生率很高(>90%),在儿童甲状腺乳头状癌和儿童神经胶质瘤中NTRK基因融合的发生率较低(5-26%),但在其他癌症中,如黑色素瘤,急性白血病和具有多种组织学形态的软组织肉瘤中很少涉及NTRK基因融合。

2021年1月14日,《JCO Precision Oncology》在线发表了迄今为止最大的未选择的儿童肿瘤NTRK基因融合谱系,可帮助我们更好的了解NTRK基因融合在所有儿童肿瘤中的发生频率。费城儿童医院(CHOP)研究人员利用 DNA+RNA NGS测序 对儿童肿瘤中NTRK基因融合的频率,融合伴侣和临床结果进行了分析,发现所有儿童肿瘤中NTRK基因融合的阳性率为2.22%,实体肿瘤中NTRK基因融合的阳性率为3.08%!1


费城儿童医院(CHOP)研究人员对2016年3月~2019年9月期间的1,217例儿童患者的1,347个连续肿瘤进行了肿瘤基因组分析,包括NTRK基因融合。

RNA检测:使用CHOP Cancer Fusion Panel(CCFP,110基因),采用AMP(单端锚定多重PCR,ArcherDX)技术进行基因融合的检测(包括已知和未知的融合),Illumina Hiseq PE150 测序,所有融合均采用巢式PCR和Sanger测序进行验证;

DNA检测:使用CHOP Hematological Malignancy Panel(CHMP,血液肿瘤产品,118基因)或CHOP Solid Tumor Panel(CSTP,实体肿瘤产品,238基因)对SNV,Indels()和CNA进行检测。

01
儿童肿瘤NTRK融合谱系

 

① 研究人员在27例儿童肿瘤患者的29个肿瘤中发现了NTRK融合,所有肿瘤NTRK融合阳性率为2.22%27/1,217),实体肿瘤的NTRK融合阳性率为3.08%25/812);

NTRK融合在甲状腺乳头状癌(PTCs)中检出率为13.70%(10/73),在中枢神经系统(CNS)肿瘤中检出率为2.07%(7/338),在非CNS、非PTC实体瘤中检出率为2.00%(8/401),在血液系统恶性肿瘤中检出率为0.49%(2/405)

▲ 儿童肿瘤中NTRK融合分布情况

② 具体来说,NTRK2融合只在中枢神经系统肿瘤中发现NTRK1融合主要集中在甲状腺乳头状癌中NTRK3融合在所有肿瘤类型中都有发现

▲NTRK融合阳性患者的分子发现情况

③ NTRK融合在儿童肿瘤中比成人肿瘤中更常见,涉及的融合伴侣和儿童肿瘤范围比以前认识的更为广泛,NTRK基因融合阳性的儿童肿瘤可受益于TRK抑制剂的治疗。

02
NTRK融合有助于精准诊断,治疗和预后

 
该研究对患者进行了6~46个月的随访,所有患者均可获得随访信息。

精准诊断:在几乎所有的病例中,NTRK融合的检测均证实了病理形态学的诊断,其中5例肿瘤的最终诊断主要基于NTRK融合蛋白的发现(不包括其他差异诊断因素)。一个例外是分泌癌,最初诊断为粘液表皮样癌,但后来在检测到ETV6-NTRK3融合并集合额外的免疫组化评估后转变为分泌癌。

精准治疗:在另一个病例中,一名6个月大的男婴,左上肢有肿块(婴儿纤维肉瘤,IF),FISH检测是ETV6重排阴性的中至高级别间质肿瘤,手术切除会导致上肢肌肉的严重并发症。NGS检测后发现一个新的NTRK融合:SPECC1L-NTRK3和复杂的CNAs,随后接受了拉罗替尼的治疗,肿瘤明显缩小,经过6个疗程的治疗后,进行了更有限的手术切除,没有发现肿瘤残留。患者术后继续使用拉曲替尼6个周期,磁共振成像显示术后6个月无残留肿块或复发。展望未来,其他接受标准治疗幸存的患者,如果肿瘤进展或复发,也可以进行NTRK基因检测并获益于TRK抑制剂的治疗。

▲ SPECC1L-NTRK3融合的婴儿纤维肉瘤

精准预后:研究者对所有NTRK融合阳性患者的临床结果进行了长达46个月中位21个月的评估。所有非CNS、非PTC实体瘤在手术切除后(无论是否接受术后放疗或化疗)均表现出优异的疗效,中位随访时间为32.5个月;PTC患者的中位随访时间为21.5个月;中枢神经系统肿瘤患者的中位随访时间为21个月

到目前为止,在6例ETV6-NTRK3融合阳性的PTC中,没有一例进展,有3例在接受或不接受RAI放射碘治疗的情况下均获得了缓解。在4例NTRK1融合阳性的PTC中,3/4通过RAI放射碘治疗没有达到缓解;

NTRK融合阳性的大多数低级别神经胶质瘤(LGG在无需额外治疗的情况下全切后表现出良好的结果;

NTRK融合在血液系统恶性肿瘤中的预后意义尚不清楚。

▲ NTRK融合患者的治疗和随访总结

通过评估该队列中NTRK融合阳性肿瘤的其他基因组变化,研究者发现SNV变异主要集中在中枢神经系统肿瘤和血液系统恶性肿瘤,而CNA变异主要集中在非中枢神经系统实体瘤中。尽管这些共同发生的变异中没有一个是这些肿瘤的已知驱动因素,但是它们可以改变疾病的预后和/或在TRK抑制剂的持久性和耐药性中起作用。

综合而言,研究者在迄今为止最大的未选择的儿童肿瘤队列中研究了NTRK融合阳性的儿童肿瘤谱系,发现NTRK融合存在于2.22%的所有肿瘤和3.08%的实体肿瘤中。对1,217例儿童肿瘤的研究表明,NTRK融合在儿童肿瘤中比成人肿瘤中更为常见,涉及的融合伴侣和儿童肿瘤范围比以前认识的更为广泛。NTRK融合的识别有助于癌症的精准诊断和TRK抑制剂的精准靶向治疗,强调了针对所有儿童肿瘤筛查NTRK基因融合的临床重要性和实用性。


参考资料:

1.Xiaonan Zhao, Chelsea Kotch, Elizabeth Fox, Lea F. Surrey, Gerald B. Wertheim, Zubair W. Baloch, Fumin Lin, Vinodh Pillai, Minjie Luo, Portia A. Kreiger, Jennifer E. Pogoriler, Rebecca L. Linn, Pierre A. Russo, Mariarita Santi, Adam C. Resnick, Phillip B. Storm, Stephen P. Hunger, Andrew J. Bauer, Marilyn M. Li. NTRK Fusions Identified in Pediatric Tumors: The Frequency, Fusion Partners, and Clinical Outcome. JCO Precision Oncology, 2021; (5): 204.

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关键词:
NTRK,抑制剂,肿瘤,基因,研究,患者

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