恩曲替尼丨第三款广谱抗癌药于美国一次获批两种适应症,分别针对NTRK及ROS1!

2021
01/23

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e药安全
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广谱抗癌药目前上市有三款

一款 PD-1 免疫药物,

两款 TRK 靶向药物,

不分组织,不限癌种,

分别只针对,

MSI-H及NTRK融合。

2019年8月15日,美国FDA加速批准罗氏的 Rozlytrek™(Entrectinib,恩曲替尼上市,用于治疗携带神经营养因子受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合且没有已知获得性耐药突变的实体瘤的成人和≥12岁的儿童患者目前尚不清楚恩曲替尼对12岁以下儿童是否安全有效。同时,FDA还批准了 Rozlytrek™ 的第二种适应症,用于治疗携带 ROS1阳性(基因重排 的转移性非小细胞肺癌患者。

据2019年ASCO年会上罗氏公布的 Slides 显示,罗氏将会使用 FMI 的 F1CDx 作为其伴随诊断产品,用于筛选适用恩曲替尼的NTRK基因融合及ROS1阳性患者。

 
▲ 2019年8月15日,FDA批准恩曲替尼上市  
序——朋友圈医药大佬言简意赅总结:  
“罗氏Entrectinib在ROS1 positive NSCLC and NTRK positive solid tumor获批。这个药最初由Ignyta开发,I期试验就是一个basket trial,显示在ALK,ROS1和NTRK阳性肿瘤上有活性,但ALK开发的药太多了,所以他们把重点放在ROS1和NTRK上。2016年世界肺癌大会报道ROS1的数据,非常惊艳,尤其对于脑转移的患者,颅内ORR非常高。那时罗氏提出 persionalized healthcare V2.0 战略,利用强大的诊断和精准医学能力找靶点和药物,在肺癌版图里他们有了一代EGFR-TKI erlotinib,二代ALK-TKI alectinib及PD-L1 antibody atezolizumab,唯独缺一个ROS1抑制剂,所以Ignyta这个对于脑转移控制率特别好又有NTRK活性的药物就进入他们的视野,WCLC没过多久,Ignyta就被他们买了下来,总交易额接近17亿美金。由于NTRK已经有loxo101(拉罗替尼)走在前面,而且已经跟拜耳达成合作,所以罗氏在开发时没有沿用loxo篮子试验的路径,专门去找罕见肿瘤,他们把肿瘤类型缩小,重点入组非小细胞肺癌,肉瘤和神经肿瘤,并强调这个药穿透血脑屏障的功能,实现差异化。  
恩曲替尼
1
恩曲替尼获批原因?

此次恩曲替尼(Entrectinib)获批,是基于关键 Ⅱ期STARTRK-2、I期 STARTRK-1、I期ALKA-372-001的研究数据(51例ROS1基因融合患者和54例局部晚期或转移性NTRK基因融合实体瘤患者的综合分析,包含10种肿瘤类型:肉瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、神经内分泌癌、胰腺癌、妇科癌症和胆管癌)以及在儿科患者中 I/Ib期 STARTRK-NG的研究数据。这几项研究共涉及全球15个国家的150个中心。

① 在51例ROS1阳性NSCLC患者中,总缓解率(ORR)达到78%,完全缓解率(CR)达到6%。持续缓解时间(DoR)在1.8~36.8个月以上(N=40/51)。

▲ 根据BICR评估,51例ROS1阳性NSCLC患者的疗效

② 在54例NTRK基因融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤患者中,总缓解率(ORR)达到57%,完全缓解率(CR)达到7.4%。持续缓解时间(DoR)在2.8~26.0个月以上(N=31/54)。对于在基线存在中枢神经系统(CNS)转移的患者,恩曲替尼的颅内ORR也有50%。

▲ 根据BICR评估,54例NTRK阳性实体瘤患者的疗效

③ STARTRK-NG试验的结果在2019年ASCO年会上公布,I/Ib期STARTRK-NG研究是在儿科和青少年患者中开展的剂量递增和扩展研究,纳入了29例没有治愈性一线方案的复发或难治性颅外肿瘤患者或原发性CNS肿瘤儿童患者,这些患者携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合。结果显示,在11例效果可评估患者中,ORR达到惊人的100%。

▲ STARTRK-NG试验的结果

恩曲替尼最常见不良反应包括便秘、味觉障碍、腹泻、头晕、疲劳、呕吐、体重增加、贫血、血肌酐增高、呼吸困难、恶心。常见副作用都是1-2级,总体安全可控,未发生5级安全事件。

2
不同癌种NTRK融合ORR如何

在Ⅱ期STARTRK-2、I期 STARTRK-1、I期ALKA-372-001的临床试验中,54例局部晚期或转移性NTRK基因融合实体瘤患者涵盖了10种肿瘤类型:肉瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、神经内分泌癌、胰腺癌、妇科癌症和胆管癌。总缓解率(ORR)达到57%。

在不同的肿瘤类型中,总缓解率(ORR)差别较大,ORR最高的三个癌种分别为:唾液腺癌(86%)乳腺癌(83%)非小细胞肺癌(70%)

▲ 不同癌种NTRK融合的ORR情况

3
NTRK的融合伴侣及疗效情况?
54例局部晚期或转移性NTRK1/2/3基因融合实体瘤患者中,共检出   20种   NTRK融合的伴侣   ,其中最多的融合伴侣是   ETV6   ,ETV-NTRK3的总体ORR为68%;其次是   TPM3     TPR   ,其中TPR-NTRK1的总体ORR为100%!  

 
▲ NTRK的融合伴侣及疗效情况  
4
NTRK及ROS1融合的发生率?

在美国,所有肿瘤类型的NTRK基因融合总发生率约为:0.21%11,116例患者的统计);除去脑胶质瘤(2.8%),所有肿瘤的 NTRK 基因融合发生率仅为 0.1%;直观的数据显示,美国每年NTRK基因融合阳性的患者仅有 1500~5000 例。

在中国,所有实体肿瘤的NTRK基因融合总发生率约为:0.4%国内5000多例患者的统计),虽然中国人口基数大,但是能有 NTRK 基因融合的人却不是很多。

晚期中国NSCLC患者中,ROS1基因融合发生率为:1%〜2%

5
NTRK临床检测方法有哪些?

目前,NTRK基因融合的检测方法,主要有四种:IHCFISHRT-PCRNGSDNA/RNA)四种,下面我们来详细介绍下:

▲ NTRK四种检测方法优劣势及应用建议

① IHC检测NTRK基因融合:

优势:可以本地进行检测,出结果快,相对便宜。

缺点:使用组织进行检测,有显著的假阳性(FP或假阴性(FN),需要专门的组织和多目标部位检测。

应用:可用于NTRK的筛查诊断,但推荐进一步证实NTRK基因融合。

▲ 美国商业化的NTRK IHC检测产品

② FISH检测NTRK基因融合:

优势:可以本地进行检测,出结果快。

缺点:对于检测结果的解释具有挑战性,NTRK阳性的标准cutoff值判断;使用组织进行检测,有显著的假阳性(FP)或假阴性(FN);需要专门的组织和多目标部位检测。

应用:NTRK有3个基因,需检测多个位置的融合,需要进行多种FISH探针的检测,目前没有商业化的探针。

▲ IHC/FISH可快速出结果,可能在TRK融合频率高的癌症中有用

③ RT-PCR检测NTRK基因融合:

优势:快速、相对便宜。

缺点:不能检测未知的融合partners,(可能一次检测多种NTRK基因融合。

应用:需设计用于标识已知融合partners的断点。

④ NGS检测NTRK基因融合:

优势:灵敏度特异性高,可检测组织或血液。DNA-NGS检测各种融合的同时,可以获取基因突变的信息;RNA-NGS不存在内含子覆盖不到的问题,检测更准确。

缺点:成本高,检测周期较长。DNA-NGS的检测对一些内含子区域可能覆盖很低,检测到的融合可能表达,也可能不表达;RNA-NGS的检测高度依赖RNA的质量。

▲ DNA-NGS与RNA-NGS检测NTRK融合的差别

应用:RNA-NGS检测可能比DNA-NGS检测更可取,因为它可以识别出主动转录的NTRK嵌合融合。

▲ 美国商业化的NTRK NGS检测产品

2018年ESMO推荐NTRK基因融合检测策略:在已知具有高频率NTRK融合的特定类型肿瘤中利用FISHRT-PCR方法直接确诊;而在NTRK基因融合发生率较低的肿瘤类型中,若条件允许可使用NGS的方法直接确诊,否则可先使用IHC的方法初筛而后使用NGS确诊。

▲ ESMO推荐NTRK基因融合检测策略(摄于南京易贸会议)

目前,NTRK已经写入非小细胞肺癌 2019 NCCN 指南,NCCN指南更新参考的《N Engl J Med》对 NTRK 基因融合阳性患者(55例)的研究中(PMID:29466156,对NTRK基因融合的检测,使用的方法就是NGS(50例)和FISH(5例可见NGS方法还是主流技术

如果条件允许的情况下,小编还是建议用NGS方法来检测NTRK,不仅能检测NTRK的各种融合情况,还能检测TRK抑制剂拉罗替尼/恩曲替尼的耐药情况(见下图),一举两得。不仅可以检测组织,还可以检测血液哦~

▲ 一代TRK抑制剂的耐药突变


 

参考资料:

1. FDA Approves Third Oncology Drug That Targets a Key Genetic Driver of Cancer, Rather Than a Specific Type of Tumor. FDA. Published August 15, 2019.   
2.Demetri GD, Paz-Ares L, Farago AF, et al. Efficacy and safety of entrectinib in patients with NTRK fusion-positive tumors: pooled analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001. Presented at: 2018 ESMO Congress; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Abstract LBA17.  
 
3.Desai AV, Brodeur GM, Foster J, et al. Phase I study of entrectinib (RXDX-101), a TRK, ROS1, and ALK inhibitor, in children, adolescents, and young adults with recurrent or refractory solid tumors. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl;abstr 10536).   
4.Entrectinib Drug label  
5.Roche Holding Ltd ADR (RHHBY) Presents At 2019 ASCO Annual Meeting - Slideshow  
6.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-third-oncology-drug-targets-key-genetic-driver-cancer-rather-specific-type-tumor  


本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
NTRK,抗癌药,适应症,缓解率,检测,阳性,肿瘤

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