非小细胞肺癌，术后放疗系列研究汇总

2021-01-21 e药安全

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非小细胞肺癌，放疗系列研究汇总（不可手术Ⅲ期）

全文概要

术后病理N分期，N0-1

1. ANITA研究：pN1 5年OS降低，pN2 5年OS获益

2. 一项META分析：I期/II期，不需进行术后放疗

术后病理N分期，N2（有争议）

3. Corso等研究、Urban等研究、Mikell等研究、Robinson等研究、另一项Meta分析：pN2，术后放疗生存获益

4. Wisnivesky等研究：pN2，老年患者术后放疗不能获益

5. 一项Meta分析：采用直线加速器放疗生存获益

6. 一项回顾性研究：多站N2，术后放疗生存获益

7. Lung ART研究：PORT没有显著改善IIIAN2期患者的生存获益，并增加心肺毒性

术后病理N分期，N0-1

ANITA研究

ANITA研究[1]：纳入了840例完整手术切除的Ⅰb-Ⅲa期NSCLC患者，随机分为长春瑞滨+顺铂辅助化疗组和对照组。结果显示：中位随访76个月，化疗组和对照组的中位OS为65.7和43.7个月。辅助化疗可明显提高NSCLC根治术后Ⅱ期和Ⅲa期患者的7年生存率（8.4％，P＝0.013），但Ⅰ期患者无法从化疗中获益。另外亚组分析显示，对于术后病理N2的患者，术后放疗的5年OS由34%提高到47%；对于术后病理N1的患者，术后放疗的5年OS反而降低。

一项META分析

1998年[2]术后放疗荟萃分析试验组纳入了9项随机试验共2,128例NSCLC患者，旨在对比单纯手术和手术联合术后放疗的疗效。其中I期NSCLC患者562例，II期718例。结果发现，与单纯手术组相比，手术联合术后放疗组死亡风险升高21%（HR=1.21, 95%CI: 1.08-1.34, P=0.001），2年生存率由55%下降到48%。手术联合术后放疗组2年无病生存率也下降4%（HR=1.13, 95%CI:1.02-1.26, P=0.018）。亚组分析显示这种不利影响主要体现在I期/II期NSCLC患者。

2005年[3]该试验组更新了荟萃分析结果，纳入10项随机临床试验共计2,232例NSCLC患者，但结果与之前报道一致，与单纯手术组相比，手术联合术后放疗组无论是OS（HR=1.18, P=0.002）还是DFS（HR=1.10, P=0.06）均差于单纯手术组。与前述研究一致，这种不利影响仍然主要体现在I期/II期 NSCLC患者。

2013年[4]该试验组再次更新了荟萃分析结果，纳入11项随机临床试验共计2,343例NSCLC患者，但结果与之前报道一致，与单纯手术组相比，手术联合术后放疗组无论是OS（HR=1.18, 95%CI:1.07-1.31, P=0.001）还是DFS（HR=1.10, 95%CI: 1.099-1.21, P=0.06）均差于单纯手术组。这种不利影响仍然主要体现在I期/ II 期NSCLC患者

术后病理N分期，N2

Corso等研究[5]：回顾性分析了1998—2006年美国国家癌症数据库（National Cancer Database, NCDB）中行R0切除的30552例Ⅱ-ⅢA期 NSCLC患者，与术后未接受放疗者比较，术后放疗（PORT）降低了N0期（48% 和37.7%，P<0.001）和N1期（39.4%和34.8%, P<0.001）患者的5年生存率，而N2期患者（6979例）在接受术后放疗后5年生存率得到提高（27.8%和34.1%，P<0.001）。

Urban等研究[6]：对SEER数据库1998年-2009年行手术切除的11,324 例N1期-N2期NSCLC患者进行回顾性分析，其中N1期6,551例（57.9%），N2期4,773例（42.1%）。分析发现术后放疗可使N2期患者获益（HR=0.9, 95%CI: 0.84-0.99, P=0.026），而N1期患者并不能获益（HR=1.06, 95%CI: 0.97-1.15, P=0.2）。

Mikell等研究[7]：针对 NCDB 数据库 2004-2006 年间接受化疗的2115 例 pN2 患者进行 PORT的作用分析，结果 PORT 显著改善了患者的总生存，两组中位生存期分别为 42 个月和 38 个月，5 年 OS 分别为 39.8%和 34.7%（P=0.048），多因素分析也显示 PORT 是显著改善生存的独立预后因素（HR=0.87，P=0.026）。

Robinson等研究[8]：2015年，一项来自于NCDB的大样本量回顾性研究评估了术后放疗对N2期完全手术切除术后接受辅助化疗患者总体生存的影响，结果显示，与未行术后放疗比较，术后放疗（≥45Gy）能够显著提高患者的中位生存（45.2 个月 vs. 40.7 个月）和5年总生存率（34.8%和39.3%, P=0.014），经预后因素校正后仍显示，术后放疗能够提高患者OS，差异有统计学意义（5年生存率分别为34.6%和38.4%, P=0.027）。

一项Meta分析[9]：2013年术后放疗荟萃分析试验组再次更新了荟萃分析结果，纳入11项随机临床试验共计 2,343例NSCLC患者，但结果与之前报道一致[10-11]，手术联合放疗组的OS（HR=1.18, 95%CI为1.07~1.31，P=0.001）、局部无复发生存时间（HR=1.12, 95%CI为1.02~1.24，P=0.02）和远处无复发生存时间（HR=1.13, 95%CI为1.02~1.25, P=0.02）均低于单纯手术组。这种不利影响主要体现在I期/II期，N0-N1的患者。而对于III期，N2的患者无明显不良反应证据。

Wisnivesky等研究（老年患者）[12]：对1992-2005 年SEER 数据库中≥65岁、接受根治性切除的 pN2 期NSCLC 患者进行分析，其中术后放疗组710 例，对照组597 例，PORT 与对照组相比年龄更小、经济情况更好，其他临床特性两组具有可比性。结果 PORT 未能改善老年患者的总生存，HR 为 1.11（P=0.30），作者建议对N2 期 NSCLC 开展 PORT 的随机分组研究。

一项Meta分析[13]：2014年一项荟萃分析纳入11项III期临床试验，共计2,387例IIIa-N2期NSCLC患者，研究术后现代放疗技术在辅助治疗中的价值。结果显示：与对照组相比，无论是术后给予钴放疗、直线加速器放疗、还是二者联合均能够降低NSCLC局部复发。而只有当术后给予直线加速器放疗的时候才能提高总生存率（HR=0.76, 95%CI: 0.61-0.95, P=0.02）。

一项回顾性研究 （淋巴结站数）[14] ：对完全切除的ⅢA-N2期NSCLC患者术后辅助放疗的疗效进行了比较，结果显示，单站N2亚组患者行术后放疗与未行术后放疗的生存差异无统计学意义；而多站N2患者中，术后放疗组的5年无病生存率明显优于对照组（41.7%和5.9%, P=0.02）。

Lung ART研究

Lung ART研究[15]：一项随机III期临床研究，旨在探索术后适形放疗（PORT）对完全性手术切除的N2期NSCLC患者的疗效和安全性。研究共纳入了501位患者，随机分配至PORT组（n=252）和对照组（不接受PORT，n=249）。患者中位年龄为61岁，66%为男性，73%为腺癌，96%之前接受过辅助化疗。主要终点是无病生存期（DFS），次要终点包括总生存期（OS）、复发模式、局部复发、出现第二肿瘤和治疗相关毒性等。

中位随访4.8年，结果发现，两组的主要研究终点DFS无显著差异。PORT组和对照组的3年DFS率分别为47.1%和43.8%；中位DFS分别为30.5个月和22.8个月(HR 0.85, 95％CI 0.67; 1.07；p=0.16)；DFS方面，PORT组的纵隔复发率较对照组更低（25.0% vs 46.1％），但PORT组死亡率更高（14.6% vs 5.3％）。两组的3年OS率分别为66.5%和68.5%。

DFS

安全性方面： PORT组有10.8％的患者出现了3-4级心肺毒性，而对照组为4.9％。PORT组因心肺毒性（16.2％ vs 2.0％）或与治疗相关的毒性反应（3.0％ vs 0.0％）而导致死亡的患者更多；因疾病进展或复发而死亡的患者，两组分别为69.4％和86.1％。

死亡原因

从Lung ART研究结果来看，PORT没有显著改善IIIA N2期NSCLC的术后复发率和生存率，并且增加了心肺毒性风险。因此，不推荐PORT用于IIIA N2期NSCLC患者 [Lung ART研究89%为三维适形放疗技术，放疗技术有点落后，如果用调强放疗技术（IMRT)，降低心肺副作用，结果会怎么样？]。

参考文献

[1]Douillard JY, Rosell R,De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation inpatients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer(Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomisedcontrolled trial. Lancet Oncol. 2006 Sep;7(9):719-27. doi: 10.1016/S1470-2045(06)70804-X.

[2]Postoperativeradiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysisof individual patient data from nine randomised controlled trials. PORTMeta-analysis Trialists Group. Lancet. 1998 Jul 25;352(9124):257-63.

[3]Burdett S, Stewart L.Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: update of anindividual patient data meta-analysis. Lung Cancer. 2005 Jan;47(1):81-3. doi:10.1016/j.lungcan.2004.09.010.

[4]Burdett S, Rydzewska L,Tierney JF, et al. A closer look at the effects of postoperative radiotherapy bystage and nodal status: updated results of an individual participant datameta-analysis in non-small-cell lung cancer. Lung Cancer. 2013 Jun;80(3):350-2.doi: 10.1016/j.lungcan.2013.02.005.

[5]Corso CD, RutterCE, Wilson LD, et al. Re-evaluation of the role of postoperative radiotherapyand the impact of radiation dose for non-small-cell lung cancer using theNational Cancer Database. J Thorac Oncol. 2015 Jan;10(1):148-55. doi:10.1097/JTO.0000000000000406.

[6]Urban D, Bar J, SolomonB, et al. Lymph node ratio may predict the benefit of postoperativeradiotherapy in non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2013Jul;8(7):940-6. doi: 10.1097/JTO.0b013e318292c53e.

[7]Mikell JL, Gillespie TW,Hall WA, et al. Postoperative radiotherapy is associated with better survivalin non-small cell lung cancer with involved N2 lymph nodes: results of ananalysis of the National Cancer Data Base. J Thorac Oncol. 2015Mar;10(3):462-71. doi: 10.1097/JTO.0000000000000411.

[8]Robinson CG, Patel AP,Bradley JD, et al. Postoperative radiotherapy for pathologic N2 non-small-celllung cancer treated with adjuvant chemotherapy: a review of the National CancerData Base. J Clin Oncol. 2015 Mar 10;33(8):870-6. doi:10.1200/JCO.2014.58.5380.

[9]Burdett S, RydzewskaL, Tierney JF, et al. A closer look at the effects of postoperativeradiotherapy by stage and nodal status: updated results of an individualparticipant data meta-analysis in non-small-cell lung cancer. Lung Cancer. 2013Jun;80(3):350-2. doi: 10.1016/j.lungcan.2013.02.005.

[10]Postoperativeradiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysisof individual patient data from nine randomised controlled trials. PORTMeta-analysis Trialists Group. Lancet. 1998 Jul 25;352(9124):257-63.

[11]Burdett S, Stewart L;PORT Meta-analysis Group. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lungcancer: update of an individual patient data meta-analysis. Lung Cancer. 2005Jan;47(1):81-3. doi: 10.1016/j.lungcan.2004.09.010.

[12]Wisnivesky JP, Halm EA,Bonomi M, et al. Postoperative radiotherapy for elderly patients with stage IIIlung cancer. Cancer. 2012 Sep 15;118(18):4478-85. doi: 10.1002/cncr.26585.

[13]Billiet C, Decaluwé H,Peeters S, et al. Modern post-operative radiotherapy for stage III non-smallcell lung cancer may improve local control and survival: a meta-analysis.Radiother Oncol. 2014 Jan;110(1):3-8. doi: 10.1016/j.radonc.2013.08.011.

[14]Matsuguma H, Nakahara R,Ishikawa Y,et al. Postoperative radiotherapy for patients with completelyresected pathological stage IIIA-N2 non-small cell lung cancer: focusing on aneffect of the number of mediastinal lymph node stations involved. InteractCardiovasc Thorac Surg. 2008 Aug;7(4):573-7. doi: 10.1510/icvts.2007.174342.

[15]An international randomized trial, comparing post-operative conformal radiotherapy (PORT) to no PORT, in patients with completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC) and mediastinal N2 involvement: Primary end-point analysis of LungART (IFCT-0503, UK NCRI, SAKK) NCT00410683.