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大脑的空间导航系统
（spatial navigation system）
是人类以及所有其它动物在长期的进化中演变而来的高级侦察系统，与我们的日常生活以及生存发展密切相关。关于我们的大脑如何感知外部空间世界, 一直以来都是哲学家和科学家所关注的焦点。自1957年首次报道因患癫痫而进行颞叶切除手术导致海马损毁的H.M.病人完全丧失形成新记忆的能力以来，海马体一直都是研究记忆与认知的核心脑区。1948年, 加州大学伯克利分校的 Edward Tolman首次提出了“认知地图”这一假说，但是其对应的神经基质一直未被发现。2014年，诺贝尔生理或医学奖颁给了英国伦敦大学学院的神经生物学家John O’Keefe以及挪威科技大学的神经生物学家May-Britt Moser和Edvard Moser, 以奖励他们“在大脑中发现形成定位系统的细胞”所作的贡献。John O’Keefe发现了大脑空间定位系统的第一个组成部分，即“位置细胞”。1971年，John O’Keefe实验室通过在海马的电极记录实验发现，海马里有一类细胞，每当大鼠经过空间相同的特定地点时，这种细胞总会被激活，他把它们命名为“位置细胞
（place cell）
”，并认为海马是空间认知地图的载体。2005年，他的学生，May-Britt Moser和Edvard Moser在内嗅皮层发现了空间导航系统的另一关键组成——“网格细胞”
（grid cell）
。他们发现，当大鼠跑过空间的某几处分散的位置时, 网格细胞都会特异性地放电，而这些放电位点连接起来组成了正六边形网格，所有的网格细胞联合起来形成一个坐标系，使空间导航成为可能。图片来源：https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2014/press-release/从最初发现位置细胞至今的四十多年间，神经科学领域一致认为，大脑内关于空间导航的系统主要存于海马和内嗅皮层两个脑区，世界上很多实验室先后在海马区域和旁侧海马区域
（内嗅皮层等）
发现和验证了各种关于描述空间特征的细胞，比如位置细胞，网格细胞，边界细胞，头方向性细胞和速度细胞等，而其它脑区是否存在有空间导航功能的细胞，我们还不得而知。近些年来，有一些实验室依稀报道了在非海马-内嗅皮层区域发现一些像位置细胞一样放电规律的神经元，有的实验室在大鼠的屏状核和后顶叶皮层等区域发现了这类神经元，还有的实验室在猴子的感觉运动皮层也发现了类似位置细胞放电活动。不过这些实验都对此类现象缺乏系统完善性的描述和研究。另一方面，临床研究发现，内侧颞叶包括海马和内嗅皮层区域受损的病人，他们的空间导航能力并没有受到影响，提示空间导航并不需要海马和内嗅皮层的参与，大脑中可能存在一个尚未发现的GPS。海马-内嗅皮层中表征空间信息的各类细胞。图片来源：http://www.ucl.ac.uk/jefferylab/research/尽管经典的空间记忆与认知理论一直认为海马-内嗅皮层（hippocampal-entorhinal cortex）这两个分开且相互关联的脑区是负责编码大脑空间导航系统的唯一中枢，但是临床研究发现内侧颞叶（medial temporal lobe, MTL）受损病人的空间导航能力并没有受到影响，提示大脑中可能存在一个尚未发现的GPS；而另一方面，研究表明躯体感觉皮层严重受损的病人对空间方位的感知能力急剧下降，说明躯体感觉皮层中可能存在空间方位感知的新功能。然而长久以来存在于海马-内嗅皮层以外的空间导航系统一直未被发现。2021年1月18日，来自国内陆军军医大学新桥医院张生家实验室
（龙晓阳博士为本文的第一作者）
在Cell Research上在线刊登了题为
A novel somatosensory spatial navigation system outside the hippocampal formation
的研究论文，
这项研究是在2014年诺贝尔生理或医学奖所发现的海马-内嗅皮层介导的经典空间定位系统之外，首次发现在躯体感觉皮层中也存在另一套全新且完整的大脑GPS。
躯体感觉皮层在大脑中的功能被广泛地认为是负责感受躯体、四肢、头面部浅部的痛觉、温觉和触觉等感知觉，而在该研究中，他们在躯体感觉皮层系统地记录和分析了跟空间特征相关的细胞放电活动，发现了这个脑区也存在位置细胞，头方向性细胞，边界细胞，网格细胞和联合细胞等，而这些种类的细胞与海马和内嗅皮层中表征空间信息的经典空间定位细胞相似。研究人员让大鼠自由探索一个正方形的空间环境，同时用头戴式多通道步进微电极记录躯体感觉皮层第4、5、6细胞层的神经元放电活动。记录结果表明，有大约8.4%
（p＜.001）
的神经元放电展现出了位置特异性，即具有明显的位置野
（place field）
——只要
大鼠经过特定的位置时，相应的细胞就会放电，其放电特性类似于前人在海马中记录到的位置细胞，都受到theta节律振荡调控并具有相移特性
。当鼠的头部朝向特定方向时，某一类神经元的放电频率会特异性地快速升高，称为“头方向性细胞
（head-direction cell）
”，此类细胞最初是由美国James Ranck实验室在海马体的 dorsal presubiculum
（背侧前下托）
发现的。
本研究通过追踪在大鼠头上锚定的两个大小不同的LED灯来计算鼠的头朝向，与记录到的电生理信号做相关分析发现，在躯体感觉皮层中也有类似的头方向性细胞。
对旷野中的动物来说，边界是非常有价值的信息。利用这一点，研究人员通过改变环境边界与动物的距离，来看躯体感觉皮层是否也有“边界细胞”
（border cell）
。实验结果证明，在严格的统计学检验条件下（p＜.001），有大约3.5%的细胞展现出了对边界的特异性编码。May-Britt Moser 和 Edvard Moser实验室2005年在内嗅皮层发现的网格细胞是大脑GPS系统最重要的部分之一，这种细胞在空间中多个位点特异性放电，而这些放电位点连起来则刚好组成正六边形网格状，多个网格细胞则可以把空间中的二维平面描成优美奇异的网格蜂巢状。张生家实验室在躯体感觉皮层发现了典型的网格细胞，同时还发现了不那么规则对称的网格细胞，且两种放电模式混搭在一起，比起内嗅皮层的规则放电模式来说更为多元化，暗示躯体感觉皮层与内嗅皮层中基于网格细胞对空间特征编码的算法机制可能存在差异。最后，通过联合分析前面四种表征空间不同特征的细胞，研究人员还发现，与海马-内嗅皮层一样，体感皮层也存在典型的联合细胞
（conjunctive cell）
。联合细胞具有多种空间信息表征能力，例如，有的表征位置信息的细胞，同时也会在特定的头部朝向时放电。除了这种组合外，研究人员还观察到边界-头方向性细胞、网格-头方向性细胞和不规则网格-头方向性细胞其它三种组合。 总的来说，该研究首次发现了在躯体感觉皮层中存在有各种表征空间特征信息的神经元，这些细胞与之前在海马-内嗅皮层系统中发现的经典空间定位细胞有类似的放电规律。新的发现问世，也提出了很多新的问题，比如：为什么大脑需要两套不同的空间导航系统？躯体感觉皮层的导航系统跟海马-内嗅皮层的导航系统有什么联系和区别？另外在躯体感觉皮层内部，位置细胞的位置信号如何跟网格细胞的信号进行交互进而编码空间位置？为什么比起内嗅皮层里经典的网格细胞信号模式，在躯体感觉皮层里的网格信号更具多样性？这是否意味着后者携带编码了更复杂的空间信息？在发育过程中，这些细胞是如何产生功能分化的？以及在躯体感觉皮层内部拓扑结构上是如何组织的？……这些新的问题出现，意味着这项研究可能会在神经科学开辟出一个全新的领域。
张生家教授实验室的
这项突破性的、系统性的新发现不仅扩展了传统空间导航系统的理论，还对一些神经退行性疾病如阿尔兹海默病的研究和治疗提供了新的靶区。同时，深入研究躯体感觉皮层编码空间认知和记忆的算法机制，也将对脑机交互等交叉领域学科提供重要的启发意义。https://www.nature.com/articles/s41422-020-00448-8https://www.biorxiv.org/content/10.1101/473090v3.full
Cell,方向性,大脑,细胞,皮层,躯体,网格,放电
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