抑癌基因p53出现问题真的是癌症发生入门必不可少的环节吗？

图片来源 https://www.sinobiological.com/resource/p53/proteins

我们常常在病理报告跟免疫组化报告单中看到P53这个指标。而基因检测报告中也会呈现EGFR不突变而P53突变，或许EGFR跟P53都有突变。很多患者都想了解免疫组化P53 代表什么？

P53究竟是什么指标？

P53实际上是一个抑癌基因，由于P53基因编码的蛋白条带出现在Marker所示53KDa处，故命名为P53。P53号称“分子警察”，它调控细胞周期，帮助细胞DNA损伤修复，如果某个细胞受损，又不能得到修复，则p53蛋白将参与启动过程，使这个细胞发生凋亡，防止其癌变。突变的P53基因除了使抑癌功能丧失以外，一些突变还会赋予其新的活性，作为致癌基因的驱动因子。在人类50%以上的肿瘤组织中均发现了p53基因的突变，这是肿瘤中最常见的遗传学改变，说明P53基因改变很可能是人类肿瘤产生的主要发病因素。

如何读懂P53免疫组化指标？

因为P53基因的半衰期短，正常情况下组织里检测不到这种P53基因，这时称P53为野生型的P53蛋白。P53基因是一种肿瘤抑制基因，50%以上的恶性肿瘤都会出现该基因突变。临床已经证实许多恶性肿瘤中的乳腺癌、胃癌、肠癌都检测到P53的强阳性，此时P53基因就发生突变，这时称为突变型的P53癌基因。

正常细胞P53蛋白低，几乎检测不到，并且病理报告单上会写P53-，表明这时P53是一种野生型P53。如果病理报告单上写P53斑驳阳性，也表明P53是野生型P53，没有发生突变。如果病理报告单上P53弥漫强阳性，或者++、+++，表明P53已经发生突变，变成一种癌基因。现在称P53为突变型基因，P53阳性可以表明肿瘤预后不良。

肺癌患者的肿瘤细胞中P53表达 源自论文

Immunohistochemical evaluation of p53 expression in lung cancer of patients with paraneoplastic rheumatic syndrome

P53突变对肺癌靶向治疗有何影响？

靶向治疗为EGFR基因突变的肺癌患者带来生存时间延长，然而我们在临床上发现并不是所有EGFR基因突变患者都能从EGFR靶向治疗中获益。也就是说，即便有19、21靶点突变，靶向药却不一定有效果，这部分患者约占所有EGFR突变患者的20%~30%，往往会在治疗1个月后复查就出现进展，这就是原发耐药。

P53突变是引起靶向药原发耐药最常见的因素，在所有非小细胞肺癌中，有50%病人存在P53突变，鳞癌和吸烟患者P53突变频率高。

有研究表明，EGFR 19号外显子缺失突变患者中，如果存在P53突变，那么一二代靶向治疗的疾病控制率显著降低，P53突变患者的疾病进展风险是无突变患者的3倍。并且，P53外显子8突变的患者反应最差，疾病控制率不到无突变患者的一半，疾病进展风险增加近9倍。也有回顾性研究发现，在接受一代EGFR靶向药治疗后，6个月内发生进展的患者相比24个月后发生进展的患者，P53突变的频率更高。P53突变和未突变患者的治疗效果差异在三代靶向药奥西替尼中未发现，P53突变对三代EGFR靶向药疗效影响不大。

非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）中P53突变比例

P53突变有无针对性的药物？

P53基因编码的蛋白最早是1979年被发现，如今已超过40年，有很多针对这个靶点的研究。从2009年Nature的一篇综述“The rise of P53”，可以看到全世界所有根据P53通路研究的药物。

图片来源 the rise of p53. nature reviews cancer (2009).

从中可以得知，全世界只有“Gendicine”即“重组人P53腺病毒注射液”在2004年通过了CFDA的批准获得了国药准字号批文，并于2004年就开始在中国投入商用并治疗肿瘤患者。

“重组人P53腺病毒注射液”即“Gendicine”临床效果如何？

论文源自 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29338444/

2018年在“Human Gene Therapy”的特刊中，记录了第一个获批的癌症基因治疗药物：重组人腺病毒注射液（Gendicine）临床12年综述。

原文节选：

从 2004 年获批后到 2016 年的 12 年间，赛百诺共生产了 41 批共计 169571 支Gendicine（1.0x1012 个病毒颗粒每支）所有的药品都符合中国食品药品监督管理局的 QC/QA 标准。根据平均每个患者使用 5 支药品计算，超过 30000 名患者，其中 包括从 50 多个国家来的将近 10%的国际患者接受了Gendicine的单独治疗或 同放化疗、热疗和其他多种疗法连用的治疗。总体上在各种临床应用和临 床研究中使用今又生治疗达到了 30-40% 的完全缓解率（complete response CR），50-60% 的部分缓解率（partial response PR），总的有 效率（CR + PR）达到了 90-96%，同 CFDA 批准的今又生 II 期 III 期临床 数据是一致的。到目前为止，用Gendicine治疗中最常见的副反应是药品注射 后的发热、关节疼痛和肌肉疼痛。大约有 50-60%的患者在注射Gendicine 24 小时后出现发热情况(37.5-39.50C)，仅持续几个小时。

柳暗花明之P53基因治疗+

在2020年广州举办的全国热疗年会的学术研讨会上，北京大学肿瘤医院的教授张珊文认为，“常见癌症5年生存率40年来无明显提高，说明传统的手术、放疗、化疗手段已经走到尽头，不找寻新的治疗手段，再过50年我们还在原地踏步。”

张珊文带领团队多年研究后发现，如果将p53基因药物直接注射到肿瘤内，例如直接瘤内注射，或经肝动脉泵注射，或腹腔灌注，p53基因药结合治疗就能把放疗、热疗和化疗的疗效提高几倍、甚至几十倍。

张珊文的这个研究，让基因治疗癌症再次柳暗花明。

参考文献：

1. Wei-Wei Zhang, Longjiang Li, Dinggang Li, Jiliang Liu, Xiuqin Li, Wei Li, Xiaolong Xu, Michael J. Zhang, Lois A. Chandler, Hong Lin, Aiguo Hu, Wei Xu, and Dominic Man-Kit Lam.Human Gene Therapy.Feb 2018.160-179.

2.  the rise of p53. nature reviews cancer (2009).

3.  https://www.niehs.nih.gov/research/resources/databases/p53/index.cfm 

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