「乳腺癌」P53基因突变导致亚裔乳腺癌患者预后不佳

2020 年乳腺癌成为全球第一大癌

近日，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了2020年全球最新癌症负担数据。

全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过了肺癌的220万例，乳腺癌取代肺癌，成为全球第一大癌。【1】

乳腺癌诊断标志物

目前影响乳腺癌患者治疗决策的公认生物标志物是雌激素受体（ER）表达，孕激素受体（PR）表达和人表皮生长因子受体2（HER2）在肿瘤中的过度表达或扩增。建议对所有新诊断的浸润性乳腺癌以及可行时的任何复发确定ER，PR和HER2状态。这些通常用于预测对乳腺癌的治疗反应并指导治疗计划。【2】

目前推荐的乳腺癌预测分子检测

亚洲乳腺癌患者的差异

论文摘要

乳腺癌的分子谱分析已为乳腺癌患者提供了更强大的分子预后特征和治疗选择。但是，非高加索人口仍未得到充分研究。在最近发表在《Nature Communication》的论文中，科学家介绍了560个马来西亚乳腺肿瘤的突变，转录和拷贝数概况，并比较了亚洲和白人女性患乳腺癌的情况。与白人女性的乳腺肿瘤相比，亚洲女性显示出富含HER2的分子亚型的患病率增加，ER阳性的亚洲乳腺肿瘤中的P53体细胞突变的患病率更高。科学家还观察到亚洲乳腺肿瘤的免疫评分升高，表明对免疫检查点抑制剂的潜在临床反应。HER2亚型和丰富的免疫评分与存活率提高相关，而P53体细胞突变的存在与ER +肿瘤的较差生存率相关。总体而言，这些人口差异为改善对这种疾病的理解提供了机会，并为不同人群中的精准医学奠定了基础。【3】

不同种族的乳腺癌基因突变差异大吗？

三阴性乳腺癌在非裔美国女性中更为常见，最近对194个肿瘤的基因组分析显示，HR缺乏症的特征增加，P53突变及结构变化更大，表明生物学更具侵略性。亚洲人的乳腺癌往往发生在年轻年龄段，绝经前，雌激素受体（ER）阴性和人表皮生长因子受体2（HER2）受体阳性的比例更高。最近对187例亚洲早发乳腺癌的基因组分析表明，P53突变的患病率更高，免疫信号丰富。此外，对中国女性的465种三阴性乳腺癌的分析表明，在亚洲和白人女性中，同一亚型的肿瘤具有广泛的相似性，尽管中国患者相对于TNBC的管腔雄激素受体（LAR）比例要高得多给白人或非裔美国人患者。

亚洲乳腺癌的基因突变谱的特点

研究团队从2012年至2017年之间，在马来西亚苏邦再也医学中心（SJMC）治疗的560名女性乳腺癌患者中获取了原发性肿瘤组织和血液样本。肿瘤队列包括来自不同种族的马来西亚人，主要是华人（89％），马来人（4.6％）和印度人（3.4％）。

亚裔乳腺癌的基因突变频谱

如前图所示，亚型女性乳腺癌的基因突变谱，突变频率从高往下前三位的是P53基因（42.9%），PIK3CA基因（27.8%），GATA3基因（9.7%）。

备受瞩目的P53基因在亚裔乳腺癌的突变频率为42.9%，而欧美乳腺癌的P53基因突变概率为30-35%，但是具体基因突变的位点没有什么差异。

亚裔女性乳腺癌基因扩增的特点

在分子亚型中，我们观察到IntClusts 5和10的TP53突变率高，而IntClusts 3和8的TP53突变率低。相反，IntClusts 3和8的PIK3CA突变率高，其中96.4％的PIK3CA变体是错义的变体并集中在已知的热点位置。大多数GATA3突变是蛋白质截断（98.1％），在IntClusts 1和IntClust 8中发生频率很高。在IntClust 7中，MAP3K1突变频率很高，而在IntClust 8中，CBFB和CDH1突变率很高。

激素受体阳性乳腺癌P53基因突变率较高

此外，亚裔乳腺癌尽管在雌激素受体ER阳性概率比较高。但是抑癌基因P53突变概率也偏高。

亚裔乳腺癌治疗和预防关注点

一般治疗

如下图所示，相比欧美乳腺癌患者，亚洲女性乳腺癌的雌激素受体ER，HER2受体阳性的概率较高。ER阳性乳腺癌患者使用内分泌治疗可以有较好的预后，生存期比较长。

雌激素受体与TP53基因对总生存期的影响

但是，需要注意的是，在ER阳性的乳腺癌患者里，如果基因检测发现了P53突变，那么这就是一个不良的预后因素，同样使用内分泌治疗，如果P53基因发生了失活突变，那么患者生存期较短。这部分乳腺癌患者就需要及时关注相应的随访、复查，及时进行相应的治疗。

P53突变对乳腺癌患者的影响

根据P53基因在四十多年的研究中表明，它作为关键细胞过程调节剂的基本作用，参与控制细胞增殖以及维持基因组的完整性和稳定性。TP53肿瘤抑制蛋白响应各种应激信号而被激活，并通过触发细胞周期停滞，DNA修复和凋亡来抑制细胞转化。此外，已显示P53在代谢，生育力，血管生成，免疫反应和干细胞维持等过程中的作用。

在包括乳腺癌在内的许多癌症类型中发现的高突变频率证明了P53在肿瘤进展中的重要性。点突变是最常见的体细胞畸变，其次是小的插入和缺失。突变大多是错义的，主要位于外显子5-8中，跨越蛋白质的DNA结合结构域。突变可能导致蛋白质功能全部或部分丧失，获得显性负效应或获得功能（GOF）。【4】

乳腺癌的P53基因突变谱

1.P53基因突变会造成越来越不利的预后，生存率降低。

2.P53基因突变导致肿瘤基因组越来越不稳定。

P53突变是否有药物干预？

中国食品药品监督管理局（CFDA）于2003年批准“今又生Gendicine”-“重组人P53腺病毒注射液”成为一类生物新药，2004年投入临床用于治疗头颈部癌症。从 2004 年获批后到 2016 年的 12 年间，超过 30000 名患者，其中 包括从 50 多个国家来的将近 10%的国际患者接受了Gendicine的单独治疗或 同放化疗、热疗和其他多种疗法连用的治疗。总体上在各种临床应用和临 床研究中使用今又生治疗达到了 30-40% 的完全缓解率（complete response CR），50-60% 的部分缓解率（partial response PR），总的有 效率（CR + PR）达到了 90-96%，同 CFDA 批准的今又生 II 期 III 期临床 数据是一致的。到目前为止，用Gendicine治疗中最常见的副反应是药品注射 后的发热、关节疼痛和肌肉疼痛。大约有 50-60%的患者在注射Gendicine 24 小时后出现发热情况(37.5-39.50C)，仅持续几个小时。【5】

参考资料：

1.https://gco.iarc.fr/today/home

2.El-Deiry WS, Goldberg RM, Lenz HJ, Shields AF, Gibney GT, Tan AR, Brown J, Eisenberg B, Heath EI, Phuphanich S, Kim E, Brenner AJ, Marshall JL. The current state of molecular testing in the treatment of patients with solid tumors, 2019. CA Cancer J Clin. 2019 Jul;69(4):305-343. doi: 10.3322/caac.21560. Epub 2019 May 22. PMID: 31116423; PMCID: PMC6767457.

3.Pan, JW., Zabidi, M.M.A., Ng, PS. et al. The molecular landscape of Asian breast cancers reveals clinically relevant population-specific differences. Nat Commun 11, 6433 (2020). 

4.Silwal-Pandit L, Vollan HK, Chin SF, Rueda OM, McKinney S, Osako T, Quigley DA, Kristensen VN, Aparicio S, Børresen-Dale AL, Caldas C, Langerød A. TP53 mutation spectrum in breast cancer is subtype specific and has distinct prognostic relevance. Clin Cancer Res. 2014 Jul 1;20(13):3569-80. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2943. Epub 2014 May 6. Erratum in: Clin Cancer Res. 2015 Mar 15;21(6):1502. PMID: 24803582.

5.Wei-Wei Zhang, Longjiang Li, Dinggang Li, Jiliang Liu, Xiuqin Li, Wei Li, Xiaolong Xu, Michael J. Zhang, Lois A. Chandler, Hong Lin, Aiguo Hu, Wei Xu, and Dominic Man-Kit Lam.Human Gene Therapy.Feb 2018.160-179.