小分子DPP-4抑制剂老树发新芽，恒瑞、正大天晴、石药等均有

自2006年首个小分子DPP-4抑制剂——默沙东西格列汀（商品名Januvia）上市以来，小分子DPP-4抑制剂作为2型糖尿病治疗药物，凭借其对体重无影响、可口服、低血糖事件发生率低等显著疗效和安全性优势，逐渐在国内外医生群体中获得认可，治疗地位不断提升，市场份额也逐年提升。

2007年西格列汀、二甲双胍复方——Janumet上市，同样迅速获得成功。

随后诺华维格列汀、BMS/AZ沙格列汀、武田阿格列汀、诺和诺德利格列汀、田边替格列汀等小分子DPP-4抑制剂后续不断上市，并且销量都有不错的表现，其中维格列汀、沙格列汀继西格列汀之后年销额突破10亿美元，阿格列汀、利格列汀、替格列汀等一直保持在年销售额5亿左右。

虽然DPP-4抑制剂整体市场在不断增长，默沙东Januvia+Janumet的市场销量却自2012年开始陷入停滞，尤其是2019年其销量出现明显下滑。随着专利期满，小分子DPP-4抑制剂这棵老树也难逃药品生命周期的轮回。

1月7日，Sherif S. Farag等在国际顶级医学杂志The new England Journal of Medicine（NEJM）刊登小分子DPP-4抑制剂——西格列汀预防急性移植物抗宿主病（GVHD）II期临床阳性结果文章，小分子DPP-4抑制剂这棵老树又发新芽。

二肽基肽酶4（DPP-4），也叫T 细胞活化抗原 CD26，具有激活T细胞的共刺激功能。在小鼠模型中，CD26的下调可预防移植物抗宿主病，同时保留移植物抗肿瘤效应。并且，抑制DPP-4的生物药——贝戈洛单抗（Begelomab）在美国已进展至III期临床阶段，但小分子DPP-4抑制剂是否同样可以预防异基因干细胞移植后的急性GVHD尚不清楚。基于以上疑惑，Sherif S. Farag等设计并完成小分子DPP-4抑制剂西格列汀用于预防急性移植物抗宿主病的2期临床试验。

该试验很成功，不仅达到主要终点及部分次要终点，还展现出小分子DPP-4抑制剂固有的安全性优势。然而，令人意外的是该项研究的支持者并非西格列汀的原研厂家默沙东，而是Sherif S. Farag等自筹经费组织开展。可见原研企业对不具有专利保护的新适应症缺乏兴趣，但对于国内在开发小分子DPP-4抑制剂新药的企业如恒瑞、正大天晴、石药等企业来说这可能是一个很好的机会。

大多数国内企业开发小分子DPP-4抑制剂较晚，剩余专利期较长，以恒瑞瑞格列汀为例，其化合物专利于2008年11月申请，专利期限至2028年11月，而且已在欧盟、美国、日本、加拿大、韩国等主要医药市场申请，并获授权。新适应症将为国内开发小分子DPP-4抑制剂的企业带来更多可能。

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