最新研究发现：肝素结合蛋白水平与重症新冠肺炎病情加重及多器官损伤相关
近期，广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室钟南山院士和孙宝清教授团队联合广州源古纪团队之冰岛Hakon Hakonarson教授团队等发表文章《肝素结合蛋白水平与重症新冠肺炎病情加重及多器官损伤相关》。研究表明，肝素结合蛋白（HBP）在重症新冠肺炎患者全身炎症反应中起关键作用。纵向分析显示，在影像学出现异常或其他炎症指标出现显著升高的前5天左右HBP即升高。因此，HBP可以作为新冠肺炎病情加重和多器官损伤的一个有用的预测性生物标志物。
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背景
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方法
该研究在广州医科大学第一附属医院进行，纳入18例重症病毒性脓毒症伴呼吸衰竭的患者。其中12例符合新冠肺炎病情加重前的临床稳定期，其它6例无加重。临床稳定期的参考标准是：生命体征稳定24小时以上(体温＜37.5℃，心率＜100次/分钟，呼吸频率＜24次/分钟)，无休克，无呼吸困难、胸闷等呼吸道症状。
同时选择年龄、性别匹配的新冠肺炎阴性的呼吸衰竭患者15例作为对照。详细记录临床信息，并测定每个参与者的HBP水平。本研究历时125天。分别设置两个时间点：入院时间点和临床稳定时间点。对每个患者的不同临床状态/阶段进行综合评估和区分。
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结果
一、临床特点
如表1所示，18例重症新冠肺炎患者的HBP水平明显高于核酸阴性的呼吸衰竭患者，而且新冠肺炎患者的CRP和PCT也更高。表2显示了12例病情加重患者各项指标的动态变化。这些患者的HBP持续高水平，并随着病情的加重而进一步升高。相反，6例未出现恶化的患者随着病情的稳定，HBP水平也随之下降(表3)。
二、HBP变化及其与炎症标志物的相关性
结果显示，重症新冠且病情有恶化情况出现的患者HBP水平与PMN呈显著正相关(P<0.05，r=0.35) (图1A)。此外，HBP与IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）对比发现，IL-6在疾病进展过程中升高最为显著。我们将这些变量投射到炎症指标和HBP的平面上，以更直观地显示线性关系(图1B)， IL-6与HBP呈显著正相关(r=0.693，P<0.001)，且与疾病持续时间也呈显著正相关(P<0.001)(补充表1)。
三、凝血指标分析
与内源性凝血密切相关的活化部分凝血活酶时间(APTT)在加重期比临床稳定期要长(补充表2)。D-二聚体在加重期比临床稳定期明显升高，并与HBP呈正相关。然而，患者的临床表现不符合DIC的诊断标准。
四、血气指标与肺渗出水平的相关性
入院时胸部HRCT和PA&LAT所评估的肺渗出面积占肺总面积百分数与HBP在不同临床时期进行比较(图2A)。可以见到重症新冠患者病情恶化组在临床稳定期后出现的加重期间，HBP升高较肺渗出更早，在35-40天左右，而HRCT和PA&LAT在45天左右达到峰值。通过计算HRCT与胸部PA&LAT的互相关函数(图2B和2C)，证明HRCT与PA&LAT在滞后5天的时段与HBP的相关性最强。因此，HBP在HRCT和PA&LAT前5天左右升高并达到峰值。进一步的分析显示，HBP与PA-aDO2、Qsp、Spiro-Index和OI具有显著相关性(补充图2)。
五、新冠肺炎患者肺外器官功能的评估
在临床稳定期后的加重期，AST、CK、CK-MB、cTnI和Mb的总体水平在35~45天升高(补充表3，补充图3A)。与HBP水平变化(峰值在35~40)相比，上述5项指标的变化有一定的时滞性。在计算了互相关系数(补充图3B)后，发现5天的滞后再次与HBP产生最强的相关性，HBP的峰值比AST、CK、CK-MB、cTnI和Mb早约5天。
选择尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、钾离子(K+)作为反映肾功能的指标。在加重期，BUN和Cr呈显著上升趋势，而K+无明显上升趋势(补充表4和补充图4A)。在此期间，腹部CT显示肾脏无明显异常。CCF分析(补充图4B)显示BUN、Cr与HBP呈显著正相关，说明BUN和Cr的变化与HBP的变化相似，同样有5天的时间滞后。对于K+，数值稳定且没有明显的上升或峰值，因此K+与HBP的相关性很弱。
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结论
ERJ Open Research是完全开放获取的原始研究期刊，由欧洲呼吸学会在线发表。该杂志旨在呼吸科学和医学的各个领域出版高质量的著作，涵盖基础科学、临床转化科学和临床医学。本刊目前被Directory of Open Access Journals, EMBASE, Google Scholar, PubMed Central, Scopus，Emerging Sources Citation Index 等数据库索引。
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