甲状腺癌发病率的全球趋势和过度诊断的影响

      我们继续与大家分享有关甲状腺癌过度诊断的文献，这是2020年6月发表在《柳叶刀/糖尿病与内分泌学》上的一篇通讯稿件。文章后面还附有大量的附件材料，有兴趣的朋友可以自行查阅。

甲状腺癌发病率的全球趋势和过度诊断的影响

Mengmeng Li，Luigino Dal Maso，Salvatore Vaccarella

近几十年来，几个富裕国家的甲状腺癌发病率显著上升(1，2)，虽然这些国家和其他国家的甲状腺癌死亡率保持在相对较低水平和稳定不变或稳步下降(3)。发病率的增加主要反映了用超声和其他诊断技术对甲状腺进行越来越多的检查(4）。过度诊断是对一种疾病的检出和组织学确认，但如果没有进行检测，这种疾病在一个人的一生中是不会被诊断出来的。我们之前估计，在12个高收入国家，1988年至2007年间可能有超过50万人被过度诊断为甲状腺癌，在研究结束时，这一趋势仍在快速增长(1)。迄今为止，没有发表的研究量化了在不太富裕的环境中甲状腺癌过度诊断的程度。本报告的目的是评估甲状腺癌过度诊断在高收入国家的进展情况，以及它对正在经历快速社会经济转型的中等收入国家的影响程度。

   我们分析了来自四大洲26个国家基于人群的癌症登记的最新高质量数据。1998年至2012年间报告的所有15-84岁男性和女性甲状腺癌病例都包括在我们的分析中。我们发现，从1998-02年到2008-12年，所有高收入国家的甲状腺癌发病率持续稳步上升，在不太富裕的人口中也观察到了同样的趋势，尤其是在中国、哥伦比亚、立陶宛和白俄罗斯。发病率的增加因国家而异，但在中年妇女(即35-64岁的妇女)中更为明显，导致特定年龄曲线逐渐向倒U形转变(图)。年龄别曲线最显著的扭曲出现在韩国，50-59岁女性的甲状腺癌发病率增加了一倍多，从2003-2007年的每10万名女性约120例增加到2008-2012年的每10万名女性超过260例；这个数字大约是1998-2002年的8倍(每10万名妇女中只有35例)。美国、加拿大、澳大利亚、法国、意大利、立陶宛、白俄罗斯、哥伦比亚和中国也出现了类似的模式，尽管不太明显，但在最近一段时间里，这些国家的男女发病率上升速度加快，在2008-2012年达到高峰，年龄在45-54岁之间的人发病率最高(每10万名妇女中有47例，每10万名男子中有14例)。对中年妇女甲状腺癌发病率的最新估计在立陶宛(每10万名55-64岁妇女中有42例)、哥伦比亚(每10万名55-64岁妇女中有39例)、克罗地亚(每10万名55-64岁妇女中有35例)和白俄罗斯(每10万名50-59岁妇女中有35例)也很高。

图1998年至2012年间女性甲状腺癌年龄特异性发病率的观察变化与预期变化

除哥伦比亚和泰国外，大多数国家从15岁到84岁的观察到的特定年龄组发病率是以5年为间隔计算的，由于病例数量少，对这两个国家采用了10年的间隔。甲状腺癌的预期年龄特异性发病率(即，在没有过度诊断的情况下)是通过假设年龄曲线在引入先进诊断技术和增加监测(即，随着年龄的指数增长，与多阶段致癌模型一致)之前的时期保持不变来估计的。由于1998年至2012年间，80-84岁人群(哥伦比亚和泰国为75-84岁)的甲状腺癌发病率变化不大，因此我们将该年龄组的预期和观察发病率限制为相等。我们将观察到的发病率和预期发病率之间的差距归因于无症状、非致死性甲状腺癌的检测增加，如果没有进行检测(即过度诊断)，就不会诊断出这种癌症。

为了评估过度诊断的影响，我们在引入超声检查之前确定了一个所谓的症状性甲状腺癌发病率的历史年龄特异性曲线，并将逐渐偏离历史模式(即，朝向倒U形曲线)归因于中年人对甲状腺结节的强烈筛查欲望，这种筛查很少导致死亡。据估计，2008年至2012年间，因过度诊断导致的女性甲状腺癌病例比例在韩国约为93%，在白俄罗斯约为91%，在中国约为87%，在意大利和克罗地亚约为84%，在斯洛伐克和法国约为83%。根据我们的估计，2008年至2012年间，在所分析的26个国家中，可能有超过83万名妇女被过度诊断，其中包括中国约39万名妇女、韩国14万名妇女、美国12万名妇女、意大利3.1万名妇女和法国2.5万名妇女。与这些国家相比，丹麦因过度诊断导致的妇女甲状腺癌病例的估计比例和绝对数量较低(66%；500名妇女)，挪威(65%；600名妇女)，爱尔兰(63%；500名女性)，英国(58%；5000名女性)、日本(55%；24 000名妇女)和泰国(44%；4000女)。在男性中观察到与女性相似的模式，尽管程度较低(即在每个国家中，男性因过度诊断导致的病例比例比女性低约10%)。总体而言，2008年至2012年间，在26个研究国家中，超过220，0 00名男性可能被过度诊断为甲状腺癌。

根据我们的分析，过度诊断对甲状腺癌发病率增加的贡献是巨大的。所有国家中年人发病率的峰值、发病率的快速时间增长以及国家之间的高度可变性可能反映了当地的医疗实践。在韩国，甲状腺癌过度诊断是在国家筛查方案范围内作为额外服务提供的甲状腺机会性检查的结果(1)，而在其他国家，过度诊断可能取决于监测的强度以及超声波和其他诊断技术的使用程度(5)。对甲状腺的检查有时是普遍进行的，而不是受监管的，特别是在医疗保健服务主要是私人和基于市场的环境中，例如在许多正在经历经济转型的中等收入国家。当成像技术被用于其他医学原因时，甲状腺癌也可以被顺便识别(6)。我们发现，过度诊断在女性中比在男性中更常见，这反映了在所有被分析的国家中发现的性别间发病率的系统性差异(女性与男性的比例约为3:1)。女性和男性的死亡率同样较低(每100，00 0人中有1人死亡)，从尸检中确定的甲状腺癌患病率在男性和女性之间也相似。甲状腺与女性生殖激素的相互作用可能会导致甲状腺疾病和甲状腺结节的发展，生殖激素在青春期左右释放。然而，女性通常比男性更容易受到医疗保健的影响(例如，由于生殖和围绝经期因素)，这可能会导致额外的检查甲状腺的机会。风险因素，如辐射暴露(特别是在儿童时期)或超重或肥胖(6)，可能也导致了甲状腺癌发病率的增加。然而，上述流行病学特征表明，已知或未知风险因素对甲状腺癌发病率快速增加的影响不太可能是主要的。在大多数甲状腺癌病例可归因于监测的情况下，只有大型和设计良好的分析研究才能为风险因素的空间和时间变化的可能影响提供非推测性证据。因此，我们的报告中强调的过度诊断对甲状腺癌发病率增加的影响是对经济增长国家的一个警告信号，在这些国家，诊断技术越来越多地被例行提供，通常是为了换取报酬，尽管有证据表明弊大于利。

过度诊断可能会将健康人变成病人，并使他们遭受不必要的伤害和终身治疗。大多数被诊断为甲状腺癌的患者都接受了甲状腺全切除术和其他治疗(如放射治疗和颈淋巴结清扫)，并且这些患者中有不可忽视的比例还存在术后并发症。除了身体和心理后果之外，过度诊断还会导致医疗保健系统的巨大财务成本，转移本可用于为所有公民提供有效、负担得起和公平的医疗服务的资源(7)。

总之，我们的研究表明，甲状腺癌的过度诊断在全球范围内迅速增加，现已成为一项重大的全球公共卫生挑战。对过度诊断的重大影响的日益认识导致了国家和国际指南的重大修改，这些指南现在明确建议不要在无症状个体中筛查甲状腺癌，并倡导对微小癌进行积极监测而非手术(8, 9)。有证据表明，自2014年以来，韩国的甲状腺切除术数量一直在减少(10)，可能是由于医生和公众对过度诊断的认识增加，这表明过度诊断的趋势可以逆转。尽管除了韩国之外，2012年后甲状腺癌过度诊断的全球情况在很大程度上仍不为人知，但过度诊断的程度表明，迫切需要密切监测其在全球范围内的演变以及最近指南的影响。

参考文献

1 Vaccarella S, Franceschi S, Bray F, Wild CP, Plummer M, Dal Maso L. Worldwide thyroid cancer epidemic? The increasing impact of overdiagnosis. N Engl J Med 2016;375: 614–17.

2 Dal Maso L, Panato C, Franceschi S, et al.The impact of overdiagnosis on thyroid cancer epidemic in Italy, 1998–2012. Eur J Cancer 2018; 94: 6–15.

3 Li M, Brito JP, Vaccarella S. Long term declines of thyroid cancer mortality: an international age-period-cohort analysis. Thyroid 2020; published online March 2. DOI:10.1089/ thy.2019.0684.

4 Davies L, Welch HG. Increasing incidence of thyroid cancer in the United States, 1973–2002. JAMA 2006; 295: 2164–67.

5 Udelsman R, Zhang YW. The epidemic of thyroid cancer in the United States: the role of endocrinologists and ultrasounds. Thyroid 2014; 24: 472–79.

6 Francis DO, Davies L. Thyroid cancer: the challenge of overdiagnosis. In: Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, eds. World Cancer Report: cancer research for cancer prevention. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2020: 461–67.

7 Vaccarella S, Davies L. The inverse care law: overutilization of health services and overdiagnosis. In: Vaccarella S, Lortet-Tieulent J, Saracci R, Conway D, Straif K, Wild C, eds. Reducing social inequalities in cancer: evidence and priorities for research (IARC Scientific Publication No. 168). Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2019: 390–96.

8 Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2016; 26: 1–133.

9 Togawa K, Ahn HS, Auvinen A, et al. Longterm strategies for thyroid health monitoring after nuclear accidents: recommendations from an Expert Group convened by IARC. Lancet Oncol 2018; 19: 1280–83.

10 Ahn HS, Welch HG. South Korea’s thyroidcancer “epidemic” – turning the tide. N Engl J Med 2015; 373: 2389–90.

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