FDA批准首款轻链淀粉样变性药上市

2021年1月15日，强生旗下杨森宣布，FDA已批准达雷妥尤单抗皮下注射剂DARZALEX FASPRO®（daratumumab/hyaluronidase-fihj）与硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松联用（D-VCd），治疗新诊断的轻链（AL）淀粉样变性成人患者。DARZALEX FASPRO®也成为唯一获批通过皮下给药治疗多发性骨髓瘤和轻链淀粉样变性的CD38抗体。轻链淀粉样变性与异常蛋白质的产生有关，可导致重要器官退化，尤其是心脏、肾脏和肝脏。该适应症的批准是基于血液学完全缓解率（hemCR）指标并获得加速审批资格。

美国每年大约有4500人患上这种罕见病。轻链淀粉样变性可威胁生命，它是由于骨髓中的浆细胞产生淀粉样沉积物，沉积物在重要器官中累积并最终导致器官退化。该病可影响不同人群的不同器官，但最常受累的器官是心脏、肾脏、肝脏、脾脏、胃肠道和神经系统。由于诊断延误，患者通常预后较差，且经常表现出类似其他常见疾病的非特异性症状。多达30％的轻链淀粉样变性患者在诊断后第一年内死亡。

2012年8月，杨森与Genmab达成一项全球协议，授予杨森开发、生产和商业化达雷妥尤单抗的独家许可。DARZALEX FASPRO®中还含有重组人透明质酸酶PH20（rHuPH20），利用了Halozyme的ENHANZE®药物递送技术。

FDA的批准是基于3期临床试验ANDROMEDA（NCT03201965）的积极结果。ANDROMEDA是一项随机、开放标签3期临床研究，评估了DARZALEX FASPRO®与硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松联用（D-VCd），与单用VCd相比，治疗新诊断的轻链淀粉样变性成人患者的安全性和有效性。

研究纳入388例患者，这些患者的血液病可检测且一个或多个器官受到影响。主要终点是意向性治疗（ITT）的血液学完全缓解率。患者从第1至第8周每周一次皮下注射1,800 mg/30,000单位的DARZALEX FASPRO®，第9至第24周每2周一次，从第25周开始每4周一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性，最长为2年时间。接受D-VCd的患者中，74％治疗6个月或更长时间，32％治疗一年以上。

结果显示，接受DARZALEX FASPRO®治疗患者的hemCR是单用VCd的3倍多（D-VCd为42％、VCd为13％；P<0.0001）。

研究中最常见的不良反应（≥20％）是上呼吸道感染、腹泻、外周性水肿、便秘、疲劳、外周感觉神经病变、恶心、失眠、呼吸困难和咳嗽。接受DARZALEX FASPRO®和VCd联合疗法的患者中有43％发生严重不良反应。D-VCd组中有超过5％患者发生的严重不良反应包括肺炎（9％）、心衰（8％）和败血症（5％）。致命不良反应发生在11％的患者中。超过1位患者发生的致命不良反应包括心脏骤停（4％）、猝死（3％）、心衰（3％）和败血症（1％）。

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