认知储备与围手术期神经认知障碍

1山西白求恩医院麻醉科，太原 030000；2吉林大学附属中日联谊医院麻醉科，长春 130031

吉林省自然科学基金（201115102）

【综述】

过去十年里，不同严重程度和持续时间的认知障碍受到人们越来越多的关注，这种现象多见于老年人。由于先进的医疗水平增加了老年人的预期寿命，使得经历复杂外科手术的老年患者数量急剧增加，在接受紧急或重大手术的老年患者中，约有30%以上患者经历过术后谵妄（postoperative delirium, POD），近10%的患者易患术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction, POCD） 。POD和POCD是老年患者最常见的认知障碍，两者的发病率与患者术后病死率显著相关，故认知功能的评估成为了围手术期评估的重要内容。相同程度的头部损伤会导致不同程度的认知障碍，而不同人群对于损伤的恢复速度也会有所不同。为了解释不同人群脑损伤程度或病理改变与临床表现的个体差异，有人提出了认知储备的概念 。这种观点认为，在认知的过程中神经系统存在认知能力的个体差异，使得一些人比其他人能更好地应对脑损伤或病理改变带来的认知下降的风险，同理认知储备的差异亦会对围手术期神经认知障碍(perioperative neurocognitive disorders, PND）的发生产生影响 。

医学的发展使人类寿命不断延长，老年人神经认知障碍疾病的发生率也不断升高，其中以痴呆症状为主要表现的阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）最为常见。随着年龄的增长，痴呆发生风险成倍增加，90岁以上老年人痴呆的发生率可以达到40%，全球老年人数量的不断增加促进了脑科学领域对老龄化大脑的研究。在对AD的研究中发现，引起神经认知障碍的大脑病理变化过程要早于认知功能的下降，也就是说在发生痴呆之前大脑的病理变化已经开始 。一个有大脑病理损伤的人可能并不会表现出认知功能的下降，这是由于大脑具有重新分配资源的能力来应对神经损伤。认知储备是一种理论构建，旨在解释低教育水平、低社会地位或较低的认知能力与老年认知障碍发生风险之间的联系 。认知储备是大脑结构和功能的一种动态变化的能力，可以缓冲与年龄相关的功能衰退和病理损伤带来的负面影响，调节大脑功能和减弱损伤 。当大脑某个区域发生功能下降或神经损伤时，附近区域的神经元会变得更加活跃来弥补损伤区域神经功能的下降。当区域附近神经元功能不足以弥补损伤带来的功能下降时，大脑还可以调动其他区域或神经网络来维持正常功能，这便是大脑的认知储备 。

引起围手术期认知功能下降的因素是多方面的，且发病机制复杂多样，但在PND病理生理机制的研究中，目前主要的观点强调了炎症因子和神经炎症的作用 。动物模型实验发现生理水平的炎症因子对大脑正常的学习、记忆过程至关重要，超标的炎症因子引起了认知功能的下降 。手术本身可以诱发炎症反应和激活免疫系统，后者可以导致认知功能的下降，同时炎症反应使炎性细胞因子升高而加重认知功能损伤 。一项对临床数据的荟萃分析表明，外周炎性标志物的升高与POCD有关，其中IL‑6与POCD的相关性最强 。神经炎症的发生主要和血脑屏障的破坏以及胶质细胞的激活密切相关，血脑屏障严格控制炎症因子、细胞以及其他物质进入中枢神经系统并监测内环境变化。手术和麻醉会引起血脑屏障功能的破坏。外周炎症细胞因子的升高破坏了血脑屏障的完整性，血脑屏障的损伤又导致细胞因子和氧化物质释放到大脑，进一步导致中枢神经炎症的发生，后者对神经元功能的完整性和信号的转导产生负面影响 。炎症因子可以导致小胶质细胞的激活，活化的小胶质细胞释放活性氧和一氧化氮以及促炎细胞因子，后者提供了神经功能受损的毒性环境 。除此之外，中枢的炎症反应存在一个正反馈环，活化的小胶质细胞释放炎症介质直接破坏神经细胞的内环境，而受损的神经元又会促进小胶质细胞释放氧化物质，其结果是加速了神经系统的损伤 。 

认知储备的概念来源于对AD的研究，流行病学认为认知储备在神经病理损伤和临床表现之间起中介作用，基于这样的发现，研究认为个体可以通过提高认知储备来应对AD的神经病理学改变，以维持正常的认知功能。在一个对AD与认知储备的研究中，研究者记录了130例老年患者大脑的认知功能，并在这130例老年患者去世后进行了尸检和大脑的病理检查，发现认知储备影响了AD的病理变化与死亡前认知功能的联系 。认知储备高的个体更不容易发生痴呆，且认知储备高的个体比储备低的个体更能耐受AD的病理损伤 。也有不同的观点认为与认知储备相关的是大脑功能而非大脑结构，高认知储备的个体更好地使用大脑资源来应对神经病理学改变，进而提高维持认知功能方面的能力。两种观点都认为认知储备虽然不能保护个体免受神经病理损伤，但是提高认知储备可以减轻损伤所导致的认知功能障碍等疾病的临床表现 。在对AD病理生理机制的研究中发现，神经炎症反应参与AD的整个病理进程，有研究者甚至将炎症列为AD的第三大病理特征 。AD和PND在发病机制方面有相似的病理生理机制，神经炎症是二者发病机制的重要因素之一。因此，大脑的认知储备也可以应对PND神经损伤所导致的认知下降，这为临床预防PND提供了思路和方法。

神经炎症并不是PND发病的唯一因素，其他因素也是必不可少的。术前不良状况和心理承受能力不足的患者容易引起PND的发生，例如存在身体疾病、虚弱、教育水平较低、老年、有乙醇或鸦片使用史等危险因素都会增加术后认知不良发生的风险 。改善术前患者的身体和心理状况来提高患者对认知损伤的承受能力是认知储备预防PND的作用机制。由于认知储备能力的不同，使得衰老和疾病导致的神经病理损伤在功能上的表现不同，高储备个体的大脑比低储备的大脑工作起来更有效、更灵活。这也可以解释为何较低的教育水平可以认为是POCD的一个危险因素，且预先存在认知不良的个体更容易发生PND，而认知储备高的个体可以预防衰老和认知不良相关疾病相关的病理变化 。为了研究这种认知的储备或神经机制，有研究使用功能性磁共振成像手段来识别可能介导认知储备的神经网络。研究观察了不同年龄、不同认知水平人群中神经网络的效率和能力问题，结果显示：认知储备高的个体可以忍受更多的大脑萎缩，可以保持更高的网络性能（这些神经网络代表的是一组大脑区域，这些区域的功能可以反映功能性磁共振成像的信号变化），在面对年龄或疾病相关的变化时，拥有更高效、更大容量网络的个体具有更强的适应能力 ，这也说明认知储备高的人群可以更好地应对PND带来的病理变化。

为了解释认知储备和临床表现之间的关系，人们提出了3种与神经可塑性假说相一致的神经机制：神经储备、神经补偿和公共神经网络 。神经储备，一些具有神经病理学的神经元可以让其他健康的神经元细胞参与到相同的神经网络来维持功能，当受损的神经元较多或者神经网络面临的任务较多时，神经储备较多的个体表现出更高效率的神经活动，因此，具有更好神经储备的个体可以承受更多的神经病理改变 。神经补偿，指的是在与认知功能相关的、特定的神经网络被打乱后，为了维持原有的认知功能，出现代偿性神经网络或大脑结构适应性变化的能力 。人类大脑约有860亿个神经元，它们组成特定的大脑区域和神经核心，特定区域的神经元之间的突触联系构成了特定的神经网络，这些网络是大脑适应行为、学习、记忆的基础，当这些神经网络受损时便会出现神经精神疾病 。神经网络理论认为，拥有高度认知储备的个体逐渐发展出广泛的神经网络来解决复杂的问题，其结果是在执行相同认知任务时，高认知储备的个体会存在多个神经通路来应对挑战 ，神经网络理论认为神经元之间突触联系组成的神经网络并不是固定不变的，而是在不断发展变化的。

目前，尚无有效的药物治疗或延缓病理性认知功能减退，而增强认知储备，维持认知功能，减少或延迟认知功能下降却越来越受到关注。虽然自青年期起，教育、智力等特征相对稳定，但神经科学认为个体在长期适应外部环境的过程中大脑的生理结构和功能状态会不断变化 。在认知储备理念下，生活经验的各个方面都可以对年龄或疾病相关的病理变化进行干预，早期的研究主要集中在单一领域的干预，如体育锻炼和认知训练，虽然取得了积极的作用但效果有限 。新的研究发现，个体发生认知功能障碍是多因素的且存在个体差异，故利用非药物治疗的多领域的生活方式干预来应对神经病理损伤导致的认知障碍被越来越多学者进行研究。在一项关于通过多领域生活方式干预来增强认知储备和降低痴呆的前瞻性研究中，研究者检索了多领域生活方式对认知表现的影响，包括体育锻炼、心血管健康的护理、

认知刺激、健康饮食、社交活动、心理疏导减少抑郁、血压干预、合理的药物剂量和健康的生活方式等，发现多领域生活方式的干预在增强认知储备并减少认知不良的发生方面有巨大潜力 。术前评估容易发生PND的患者也可以通过多领域生活方式干预来增强认知储备以降低PND发生风险。对于存在认知不良发生风险的患者，术前进行认知评估并分析危险因素，通过加强饮食、体育活动、血管干预等以降低PND的发生率。除了生活方面的干预还可以采用临床治疗手段以增强认知储备，减少术后认知不良的发生，最常用的治疗方法包括有氧运动、术前预加温等。许多针对老年人的对照研究表明，在呼吸能力不足的人群中，增加呼吸能力的有氧运动可以提高认知能力。在术前进行预加温可以维持术中核心体温，防止术中体温丢失过多，减少术后并发症 。另外，一个人的认知储备并不是固定不变的，即便是老年人也可以在日常生活中进行干预，以增加储备，减缓与年龄相关的认知衰退，延长健康老化，来提高老年人对认知功能下降的应对能力 。

发生术后认知不良的原因尚不清楚，其是一种多因素的疾病，涉及术前危险因素和围手术期众多诱发因素之间的相互关系。但越来越多的证据表明，术前低认知储备的患者术后有较高的认知不良发生风险，在预防和治疗这些高危患者术后的认知问题时，将认知储备作为一个干预措施来降低PND的发生风险有助于我们更好地应对PND带来的挑战。