右美托咪定对肾源性继发性甲状旁腺功能亢进症患者术后复发的影响

【论著】

本研究通过回顾性收集2017年1月—2018年8月行甲状旁腺全切术+自体移植术（tPTX+AT）的肾源性继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）患者的病历资料，分析右美托咪定（Dex）对该类患者术后复发的影响，为指导该类患者围手术期合理用药提供参考依据  

1 资料与方法        

1.1　研究对象

研究纳入2017年1月—2018年8月于安徽医科大学第二附属医院行tPTX+AT的终末期肾病SHPT患者，性别不限，年龄不限，患者每周定期进行3次血液透析或每日腹膜透析。排除标准：术前血压控制不佳，严重的呼吸循环系统疾病（如合并严重的冠状动脉粥样硬化、心力衰竭、心肌梗死、呼吸衰竭等基础疾病），神经系统疾病（如严重的脑出血或脑梗后遗症，偏瘫、失语等），精神心理疾病（如精神分裂、抑郁症等），手术不成功［患者术后1周内外周血全段甲状旁腺素（iPTH）>300 ng/L视为手术不成功］。

1.2　数据收集

通过电子麻醉系统和病历系统收集我院2017年1月—2018年8月间收治的肾源性SHPT患者的围手术期资料：① 患者一般临床资料，包括性别比、年龄、ASA分级、BMI、透析方式、透析年数、合并症，术前和术后常规实验室检测［如血钙、血磷、iPTH、碱性磷酸酶（ALP）等］；② 记录手术时间、麻醉时间、拔管时间、术中舒芬太尼用量等；③ 记录PACU停留时间，记录心动过缓（心率<60 次/min）、心动过速（心率>100 次/min）、术后恶心呕吐（PONV）、高血压（波动幅度超过基础血压的20%）、低血压［无创血压<90 mmHg/60 mmHg］及VAS评分≥4分予以补救镇痛的发生情况。

1.3　术后复发的评估方法

所有患者术后均进行规律透析和包括iPTH在内的常规实验室检查，患者术后复发诊断标准：术后6个月iPTH>300 ng/L，并出现骨痛、皮肤瘙痒等症状。按照患者术后是否复发进行分组，分为复发组和未复发组，分析患者术后复发的影响因素。

1.4　麻醉方法

本研究中患者均采用全身麻醉，麻醉诱导采用丙泊酚注射液1~2 mg/kg、枸橼酸舒芬太尼注射液0.3~0.5 μg/kg、顺苯磺酸阿曲库铵0.1~0.2 mg/kg，麻醉维持采用盐酸瑞芬太尼0.1~0.3 μg·kg−1·min−1、丙泊酚注射液3~5 mg·kg−1·h−1、顺苯磺酸阿曲库铵1~2 μg·kg−1·min−1输入，并根据术中情况选择间断吸入七氟醚1%~2%，术中维持血压波动幅度在基础值20%以内，术毕前静脉注射盐酸格拉司琼注射液3 mg，预防PONV。根据术中是否使用Dex分为右美托咪定组（Dex组，133例）和对照组（Con组，221例）。Dex组于麻醉诱导前以0.3~0.6 μg/kg的速度泵注盐酸Dex注射液10 min，随后以0.2~0.5 μg·kg−1·h−1持续泵注至手术结束前30 min。Con组术中未输注Dex。  

2.结果        

2.1　SHPT术后复发的影响因素分析

本研究共纳入354例患者，男210例，女144例，年龄17~77岁，ASA分级Ⅲ、Ⅵ级。1年随访期内，无患者术后死亡，共36例（10.2%）患者术后复发，即复发组36例，未复发组318例。在单因素分析中，复发组年龄高于未复发组，术中Dex使用者少于未复发组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。为了调整潜在混杂因素的影响，将单因素分析中P<0.5的观察指标作为协变量，建立并纳入多因素Logistic回归模型，采用Forward LR方法筛选变量，最终得出，年龄［比值比（OR）=1.081，95%CI 1.038~1.126，P<0.001］、术后1周内iPTH水平（OR=1.011，95%CI 1.000~1.021，P=0.041）与术中使用Dex（OR=0.222，95%CI 0.083~0.594，P=0.003）是患者术后复发的影响因素。见表2。

2.2　Con组和Dex组患者一般临床资料与围手术期相关指标比较

共133例患者术中使用了Dex，即Dex组133例，Con组221例。与Con组比较，Dex组术中舒芬太尼用量减少（P<0.05），年龄、性别比、BMI等一般临床资料及其余围手术期相关指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.3　Con组和Dex组患者不良反应发生情况比较

与Con组比较，Dex组PACU期间VAS评分≥4分予以补救镇痛的发生率降低，心动过缓发生率增高，差异有统计学意义（P<0.05）。其余指标差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

本课题组前期研究发现，Dex在肾衰患者体内的药代动力学参数与肾功能正常患者相近，可安全应用于肾源性SHPT患者的手术麻醉，但对该类患者预后的影响未进行探究。肾源性SHPT患者术后复发受多个因素综合作用的影响，本研究发现术中使用Dex是该类患者术后复发的保护性因素，并且还能够减少该类患者术中阿片类药物用量，提供良好的术后镇痛。

由于手术是影响患者预后的主要因素，为了减少手术方式对研究结果的影响，本研究中所有患者均行tPTX+AT，并且由同一组医师进行，术后1周内iPTH均显示手术成功（iPTH<300 ng/L），因此排除了持续性甲状旁腺功能亢进的可能。研究发现，甲状旁腺亢进的发病风险随着年龄的增长而增加，大多数患者是在60~70岁时就被确诊；另一方面，长期透析会加重患者钙磷紊乱，并且高龄患者骨质疏松，易发生恶性低钙血症，进而刺激iPTH的生成。本研究同样发现年龄是肾源性SHPT患者术后复发的影响因素，年龄越大，术后复发SHPT风险越高。iPTH是反映甲状旁腺功能亢进严重程度的主要指标，Levy等发现iPTH水平的升高与骨痛、关节痛、肌肉酸痛、躯体疼痛、皮肤瘙痒和疲倦的恶化相关，并且随着iPTH水平的增加，这种影响更加明显，本研究同样发现术后较高的iPTH水平是肾源性SHPT患者术后复发的危险因素。

多因素Logistic回归分析发现，Dex是肾源性SHPT患者术后复发的保护性因素，且两者关联强度较强（OR值均在0.22左右），这可能与Dex抗炎、抗应激作用有关。慢性肾病患者有着较高的中性粒细胞以及较低的淋巴细胞水平，研究表明中性粒细胞水平的升高与肾功能障碍的发生、发展相关，全身性炎症及白细胞相关的肾脏损害机制加速了肾衰的进程，同时，Cheng等在对成年人的调查中也发现C反应蛋白等炎症因子与iPTH之间存在正相关，而Dex能有效减轻患者因手术、麻醉等因素引起的炎症介质释放，抑制自然杀伤细胞及T细胞的活性而增强机体免疫力，抑制凝血酶和补体系统的激活，从而抑制氧自由基生成，达到抗氧化应激及炎症反应。本研究发现，使用Dex能够减少围手术期阿片类药物用量，提供更为良好的术后镇痛。多项研究报道，阿片类药物能够通过改变患者的免疫系统及诱发炎症反应而不利于患者术后的预后，而Dex则可能通过减少阿片类药物用量间接发挥抗炎作用。综上所述，本研究推测Dex在一定程度上减缓了SHPT患者肾衰进程及炎症因子对移植甲状旁腺的刺激，进而减少了术后复发的可能。此外，Dex可对患者残余肾功能产生功能性保护，并能够减少全身麻醉药物使用量及其带来的副作用，这些均可能对移植腺体产生相关作用，从而进一步抑制了患者术后复发，具体相关机制仍需要更多的基础研究及大样本前瞻性研究进一步探讨。

本研究存在以下几点不足：本研究为单中心回顾性研究，样本量有限，得出的结论需要扩大样本量进一步验证；其次，受回顾性研究性质所限，采用的观察指标较少、时间较短，不能全面反映患者术后预后情况，应进一步丰富评估指标和延长随访时间，使结论更为全面可信。