Cell：癌细胞可以像动物冬眠一样，躲避化疗以存活下来！

2021-01-18 学术头条

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冬眠是一种常见的生物学现象，在自然界中，许多动物都会通过冬眠的方式来熬过漫长的冬季，以在来年的春天复苏，开启下一轮春秋。在冬眠时，动物会保持着一种极端但可被调节的体温、代谢和其它生理活动的下降，减少自身的能量消耗。

除了我们熟知的动物，在更广阔的生物界中，还有许多物种都可以以休眠的方式应对极端环境变化，例如，轮虫的休眠卵、植物的隐芽。值得注意的是，越来越多的研究事实表明，癌细胞也会有类似的休眠现象，尤其是在面对化疗等癌症治疗时。

2021 年 1 月 7 日，加拿大多伦多大学玛格丽特公主癌症中心等研究机构组成的联合团队在 Cell 上发表题为： Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy 的研究论文。

这项引人注目的新研究表明，所有的癌细胞都可能有能力进入休眠状态，并以此作为一种生存机制，避免化疗等癌症治疗方法的破坏。 更有趣的是，这些癌细胞形成的休眠机制与冬眠动物的过程非常相似。

“肿瘤就像一个完整的有机体，肿瘤细胞能够进入缓慢分裂的状态，以此保存能量并帮助它们存活下去。” 对此，这项新研究的通讯作者 Catherine O'Brien 教授解释说，“有一些例子表明，动物为了抵御恶劣环境，也会进入一种可逆的、缓慢代谢的状态。如今，我们的研究表明癌细胞似乎也巧妙地利用了同样的状态来生存。”

癌症复发与癌细胞休眠

癌症复发一直是癌症治疗中的难题。因此，即使是在最成功的癌症治疗之后，医生们也不敢使用“治愈”这个词。并且，不同类型的癌症会有不同的复发率，许多癌症可以安静地潜伏多年，然后再次出现并最终导致癌症复发。

更关键的是，对于肿瘤学家来说，仍不清楚这些癌细胞是如何休眠并在患者体内隐藏多年。

此前，有针对性的研究表明，不同类型的癌细胞可能会利用多种方法来达到停滞状态，例如隐藏在脂肪组织中、或是与免疫系统达到新的平衡，这些研究都表明一个问题——癌细胞休眠是一种在机体中十分常见的现象。

不仅如此，在 2019 年 9 月，伦敦帝国理工学院外科和癌症学系 Luca Magnani 教授领导的研究团队在 Nature Communication 上发表题为 Single-cell transcriptomics reveals multi-step adaptations to endocrine therapy 的研究论文。

这项研究利用单细胞 RNA 测序和成像技术，对可塑性细胞的转录变异进行了分析，并发现用于治疗乳腺癌的药物可以直接触发某些癌细胞的休眠。由此提示了 癌症治疗药物可能可以诱导癌细胞进入休眠状态！

癌细胞休眠与胚胎滞育

如今，在 Catherine O'Brien 教授领导的这项新研究中，研究人员将结直肠癌 (CRC) 患者衍生模型、高复杂性慢病毒条形码、下一代测序 (NGS) 技术以及数学建模结合起来，以识别和描述化疗反应中的耐药持久性 (DTP) 状态。

图 | 研究模式（来源：Cell）

研究人员在细胞培养皿中培养人类结直肠癌细胞，并对其进行化疗处理。他们发现，在化疗之后，所有的癌细胞处于缓慢分裂状态，在这种状态下，它们的代谢几乎停止，不需要营养也能存活。并且，只要化疗药物留在培养皿中，癌细胞就会保持这种低能耗状态。

通过扫描和识别这些细胞条形码，研究人员发现，进入 DTP 状态并在治疗停止后复发的肿瘤没有丧失克隆复杂性。这意味着， 所有的癌细胞都具有进入 DTP 状态的能力， 而不仅仅是此前所认为的 —— 一个小的、具有耐药性基因的癌细胞亚群。

图 | 细胞条形码分析显示，化疗后的肿瘤没有丧失克隆复杂性（来源：cell）

研究团队进一步探究了癌细胞进入 DTP 状态的具体机制。十分有趣的是，研究人员发现，那些进入 DTPs 状态的癌细胞表现出与滞育相关的转录和功能特征。

值得一提的是， 胚胎滞育 是一种由不利的环境条件触发的、暂停胚胎发育的可逆状态。在自然界中，超过 100 种哺乳动物会采取胚胎滞育的策略，从而在极端环境条件下，如高温、低温或缺乏食物，将胚胎安全保存在体内。

图 | DTP 状态下的癌细胞表现出与胚胎滞育相关的转录和功能特征（来源：cell）

对此，Catherine O'Brien 教授表示：“为了生存，所有的癌细胞都以一种协调的方式进入 DTP 状态。令人惊讶的是，癌细胞在严酷的化疗环境下能够采取了滞育的胚胎生存策略 —— 即使人类似乎失去了这种策略，但癌细胞依然能够劫持这种进化上保存下来的生存策略以促进自身存活。 ”

新的癌症治疗策略——杀死“冬眠前的熊”

更有意思的是，当谈及为什么会将癌细胞休眠与胚胎滞育联系起来时，Catherine O'Brien 回忆道称：三年前，她在听一个关于驱动老鼠胚胎中这种生存策略的细胞机制的演讲时，突然有了灵感 —— 癌细胞会不会劫持这种生存机制从而在化疗中存活下来？

随后，Catherine O'Brien 联系了演讲者、本研究的通讯作者之一、多伦多西奈山医院的研究员 Ramalho-Santos。O'Brien 将化疗诱导的缓慢分裂状态下的癌细胞基因表达图谱与 Ramalho-Santos 实验室中暂停的小鼠胚胎进行了比较，发现它们惊人地相似。

胚胎滞育的一个关键特征是一种叫做自噬的细胞过程。新的研究发现，癌细胞利用同样的自噬机制进入休眠状态，逃避化疗的破坏。 当自噬被抑制时，研究人员发现癌细胞无法进入冬眠状态，并被化疗有效杀死。

图 | CPT-11 诱导的滞育样 DTP 状态通过自噬的上调来维持（来源：cell）

玛格丽特公主癌症中心的科学家 Aaron Schimmer 将这种机制描述为 “熊在冬天冬眠”。 他表示，了解这一机制可以让我们更深入了解为什么有些人对化疗反应不佳 —— 他们的癌细胞可能正在 “冬眠”。

不仅如此，这一关于癌细胞如何从化疗中逃避死亡的新见解，指向了一种令人兴奋的潜在癌症治疗方法，即旨在抑制这种类似冬眠的机制。

图 | 休眠的癌细胞就像是“冬眠的熊”（来源：Pixabay）

总而言之，这项研究表明：在受到生存威胁时，例如面对化疗，所有的癌细胞 —— 而不仅仅是某个或一部分癌细胞 —— 都可以进入缓慢代谢和缓慢分裂的状态 (DTP)，从而应对不利环境。 然后，在威胁过去之后，它们会醒来，开始快速增殖。

通过以这种协调的方式进入和离开休眠状态，癌细胞可以扛过一轮化疗，并获得足够的时间来获得对额外化疗的耐药性。与此同时，这也提示了一个新的癌症治疗策略，阻止癌细胞进入 DTP 状态，将它们一网打尽！

“我们从来都不知道癌细胞就像冬眠的熊，这给了我们一个独特的治疗机会，”Catherine O'Brien 说道，“我们需要在癌细胞获得导致耐药性的基因突变之前，在它们处于这种缓慢循环的脆弱状态时锁定它们，让它们不冬眠，以免醒来后意外地回来。”

参考资料：

[1] Rehman SK, Haynes J, Collignon E, et al. Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy. Cell. 2021;184(1):226-242.e21. doi:10.1016/j.cell.2020.11.018

[2] Hong, S.P., Chan, T.E., Lombardo, Y. et al. Single-cell transcriptomics reveals multi-step adaptations to endocrine therapy. Nat Commun 10, 3840 (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-019-11721-9

[3] https://newatlas.com/science/hormone-treatments-breast-cancer-cells-dormant-sleeper-mode/?itm_source=newatlas&itm_medium=article-body

[4] https://www.genengnews.com/news/cancer-cells-can-hibernate-en-masse-to-survive-chemotherapy/