临床案例:干细胞三大机制治疗肝纤维化安全性有效

2021
01/18

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杭吉泰迪干细胞
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随着生活节奏的加快,高强度的工作与生活压力以及不良的作息与饮食习惯,给人们的肝脏造成了极大的负担,引起诸多肝脏问题的出现。有数据显示,80%的年轻人,肝脏都存在问题,长期损伤会导致各种肝病。据估计,在我国各类肝病患者总数高达4亿,其中以慢性肝病居多。

肝纤维化及肝硬化是多种慢性肝病及肝损伤的结局,常见 的致病因素包括慢性肝炎病毒感染、酒精性肝病、自身免疫性肝病等。目前临床上针对肝纤维化及肝硬化尚无特异性治疗 方法能够达到阻断甚至逆转疾病进程的目的。

01如何逆转肝纤维化

肝脏疾病引起肝脏损伤加重,体内的细胞出现破损,需要不断的修复,最终导致肝纤维化的出现。但是如果能够尽早处理,控制住病情,减轻肝脏损伤,肝纤维化是可以逆转和修复的。虽然临床上尚无特异有效的抗肝纤维化的治疗方法。但是目前临床上采取的治疗手段如治疗原发病、控制肝星状细胞(HSC)和调节细胞外基质(ECM)合成/降解平衡的药物等,大都可以通过修复肝损伤的疾病从而起到延缓肝纤维化发展的作用。

02干细胞干预肝纤维化

慢性肝病所致的肝纤维化及肝硬化病变的特点主要是正常功能的肝细胞减 少及功能性肝组织被破坏,因此,有学者尝试通过注射MSC到 肝组织并使其诱导分化为具有功能的肝细胞来改善肝脏代谢、 合成及免疫功能,从而达到治疗肝纤维化及肝硬化的目的。

03干细胞干预肝纤维化的作用机制

1、多向诱导分化方面

既往的大量研究均显示了 MSC具有 极强的可塑性。在不同的细胞外微环境影响作用下,MSC可 分化为各种来源于中胚层的细胞系,如脂肪细胞、成骨细胞、软 骨细胞、肌细胞及心肌细胞等,同时还可分化为一些非中胚层 的细胞,如肝细胞及神经元。细胞水平的体外试验显示, MSC具有向肝细胞分化的潜能,分化所得的肝细胞同样具有 合成白蛋白、尿素,储存糖原、摄取LDL及苯巴比妥诱导的细 胞色素p450的表达等功能,与正常的肝细胞在形态及功能上 具有高度的一致性。

2、分泌多种细胞因子

干细胞具有旁分泌多种细胞因子的作用,这些细胞生长因子能够在肝损伤的环境中相互影响,促进原有干细胞的增殖,并表现出抗炎作用,从而促进肝细胞再生;

3、免疫调节

MSC同样可以抑制属于固有 免疫系统的单核细胞、树突状细胞(dendritic cell, DC)、巨噬细 胞及自然杀伤(natural killer, NK)细胞功能,而这些细胞在慢 性肝病、肝纤维化及肝硬化的形成中也发挥了十分重要的免疫 调节控制作用如Machado等在细胞水平的研究显示, MSC可以抑制单核细胞转换为具有强效抗原提呈功能的DC, 也可以抑制DC分泌TNF-aJFN-y及IL-12等致炎症细胞因 子,并升高IL-10的分泌,从而降低促炎症作用及损伤。MSC 的这种免疫分泌及调节功能,其在用于免疫紊乱性疾病治疗方 面也可能发挥重要作用。

动物模型研究方面

在动物模型研究方面,Chen等-”3针对小鼠模型的研究发 现,MSC可以通过与细胞之间的直接作用,显著抑制小鼠HSC 增殖,并降低HSC表达a—SMA表达水平。此项研究还显示, 在MSC与HSC相互作用中,Notch信号通路被激活,参与了 相关的信号表达调节,这可能也是MsC治疗肝纤维化的调节 机制之一。

临床案例探究方面

Amin等在针对慢性HCV感染所致肝纤维化患者(n = 20)的研究中,使用了 自体骨髓源性的MSC,并通过脾动脉注射MSC(每名患者10X 106个细胞),随访6个月显示,MSC治疗可以显著降低患者 TBil、AST、ALT,PT及INR,增髙Alb水平,达到改善肝纤维化症状的效果。

04总结与展望

从干细胞发现以来,临床上就一直期待能够通过干细胞替代来治疗多种疾病,未来对MSC治疗肝纤维化的研究还需要更严谨的临床试验来准确验证疗效及安全性,同时还需要在基因水平阐明MSC的多项分化调控 机制,以求完全克服MSC潜在的致肿瘤危险性,从而更为安全 的应用MSC治疗疾病。


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关键词:
干细胞,安全性,肝纤维化,MSC,肝细胞,肝脏

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