国内首款CAR-T即将获批背后:扎堆CD19,商业化还在路上

2021
01/18

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贝壳社
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日前,根据国家药品监督管理局(NMPA)官网消息,复星凯特CAR-T产品阿基仑赛注射液的上市申请已进入行政审批阶段。一旦获批,这也被认为是国内首款、全球第四款获批上市的CAR-T疗法产品。

此“零的突破”的消息一出即刷屏,中国CAR-T疗法或终于走到了商业化的“黎明前夜”。

而除了阿基仑赛注射液,目前国内申报上市的CAR-T类产品还有药明巨诺的瑞基仑赛注射液,该产品在去年6月向国家CDE递交上市申请,是国内第2款申报上市的CAR-T疗法。不过值得关注的是,无论复星凯特还是药明巨诺,亦或是此前海外已获批的3款CAR-T疗法产品,它们背后其实都是一个共同的靶点:CD19。

诚然,CD19已成为CAR-T细胞疗法领域成功且热门的一大靶点。有数据显示,目前全球以CD19为靶点的CAR-T临床试验项目占比高达53%,而在中国 357项的CAR-T临床试验中,涉及CD19靶点的试验就高达175项。

热门的另一面,或是残酷而现实的激烈竞争。正如有业内人士曾坦言,“国内CD19 CAR-T有上百个同类产品,光临床试验就把患者抢没了,你哪来的市场?”

01  超一半的CAR-T临床试验扎堆CD19靶点

作为肿瘤相关抗原之一,CD19抗原一般在正常B细胞和肿瘤B细胞上表达,在其他组织和血液细胞没有表达,因此其被认为是CAR-T治疗B细胞肿瘤的理想靶点。一直以来,各大药企和机构对CD19靶点表现出了极大热情,而在CAR-T治疗血液瘤领域,CD19靶点更是成为了最频繁的研究对象。

根据相关资料,目前全球临床在研CAR-T项目涉及靶点超过47个,除了明星靶点CD19,也包括BCMA、CD22、CD20等热门靶点。而据Clinical Trials统计数据,目前全球以CD19为靶点的CAR-T临床试验项目占比高达53%,BCMA靶点排在第二,占比14%。与此同时,CAR-T临床试验约有75%主要集中在血液瘤领域,实体瘤目前占比依旧较小。


全球CAR-T在研项目适应症及靶点分布(资料来源:Clinical Trials,国泰君安产业研究院)

Clinical Trials进一步指出,截至 2020 年 6月30日,全球 CAR-T 治疗临床试验登记项目数量超600项,其中中国以 357项临床试验位居全球首位,美国以255项位居第二。中美两国 CAR-T 项目临床试验数量约占全球的 88.8%,并且中国临床试验数量已是美国 1.4 倍(数据统计可能不全,仅供参考)。


全球CAR-T临床试验数量情况(资料来源:Clinical Trials)

具体到国内,CD19是CAR-T治疗在血液瘤领域最常见的研究对象,有175项试验涉及这一靶点,其中128项为CD19 CAR-T单药治疗,同时CD19 CAR-T细胞还与其他治疗联用,如CART-22(18个试验)和CAR-T-20(13个试验)。BCMA是研究第二多的靶点,共有43项试验,其中27项临床试验使用BCMA CAR-T作为唯一疗法。


中国目前已注册的血液瘤CAR-T试验靶点分布(资料来源:Clinical Trials)

当然,CD19也的确在血液瘤领域取得了巨大成功。众所周知,目前全球范围内有诺华的Kymriah、吉利德的Yescarta和Tecartus三款CAR-T疗法上市,而这三款药物都靶向CD19。

早在2017年8月和10月,FDA先后批准了Kymriah和 YesCarta上市,Tecartus的获批则是在2020年7月,与之时隔了三年之久。而从2019年Kymriah、 YesCarta 的2.78亿美元和4.56亿美元的年销售额来看,CAR-T或许就不能称之为“成功”了。

有观点认为,一款有前景的新药应该在上市前几年各季度均保持极高增速增长,而从目前CAR-T在海外的销售情况来看,市场因担心其销售不及预期,商业前景难以支撑整个市场估值,而看衰CAR-T的产业前景。

02  中国CAR-T市场:同质化严重,竞争激烈

那么国内市场呢?

且不说商业化前景,其实除了前文提到的复星凯特和药明巨诺,目前国内其他处于临床研究阶段的CAR-T产品也大多围绕CD19靶点展开,目标适应症则主要集中在B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、白血病三大类,竞争激烈且同质化严重。

以下我们则统计了国内布局CD19 CAR-T的主要企业及相关产品的具体情况。梳理过程中,我们发现国内已经有数十家企业拿到了CD19 CAR-T的临床批件,其中复星凯特和药明巨诺处于第一梯队,已在上市审批流程中,第二梯队包括合源生物、艺妙神州、科济生物、银河生物、恒润达生、博生吉安科等也相继进入Ⅰ/Ⅱ期临床。

以下为国内CD19 CAR-T布局企业的具体情况。


CD19 CAR-T部分在研企业(不完全统计,可能存在错误,欢迎指正)(资料来源:企业官网、公开资料/制图:贝壳社)

复星凯特

阿基仑赛注射液是复星凯特从美国Kite引进 YESCARTA技术,并获授权在中国进行本地化生产的CAR-T疗法产品,此次上市申请获批的适应症为用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。

一项名为ZUMA-1的注册临床试验研究评估了Yescarta(即益基利仑赛注射液)在101例复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者中的疗效和安全性。长期随访结果显示,随访≥4年(中位数,51.1个月),Yescarta治疗给患者带来了持久的缓解,中位总生存期(OS)为25.8个月,4年OS率为44%。

药明巨诺

国内首个获得CD19 CAR-T IND临床批件的企业其实是药明巨诺,只不过后来复星凯特先一步提交了上市申请。

药明巨诺由药明康德和美国 Juno 公司成立,瑞基仑赛注射液则是引进Juno 公司 JCAR017 而来,并于2020年6月30日递交上市申请。本次上市申请适应症为用于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)三线治疗。根据药明巨诺披露的公告,瑞基仑赛注射液在治疗经已接受大量预先治疗及预后不良的r/r DLBCL患者的注册临床试验中已证实其疗效,截至2020年6月17日数据,其最佳ORR为75.9%,最佳CRR为51.7%。

科济生物

科济生物成立于2014年,公司致力于开发创新型CAR-T细胞等肿瘤免疫治疗药物,涵盖血液肿瘤和实体瘤,其中进入临床阶段的4款CAR-T疗法分别靶向CD19 、BCMA、GPC3和Claudin 18.2。CT032 人源化CD19自体CAR T细胞注射液由科济生物自主研发,目标适应症为复发/难治非霍奇金B细胞淋巴瘤。2019年3月,CT032的临床试验申请通过CDE的默示许可。

合源生物

CNCT19细胞注射液是合源生物具有自主知识产权的靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品,源自中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)长期技术创新积累,旨在针对性满足中国恶性血液肿瘤的迫切临床需求。2019年11月,CNCT19在中国获得两项临床试验默示许可,针对的适应症分别为复发或难治性急性淋巴细胞白血病、复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤。目前,CNCT19针对非霍奇金淋巴瘤的临床试验已进入2期临床阶段,临床研究进度位居前列。

艺妙神州/先声药业

2020年7月,艺妙神州宣布公司 CD19 CAR-产品IM19治疗复发/难治非霍奇金淋巴瘤的临床试验通过北京肿瘤医院伦理审查,即将开展I期临床试验。在此前一项入组22位复发难治非霍奇金淋巴瘤患者的临床研究中,IM19单药治疗的客观缓解率达到73%,且安全性良好。此外,艺妙神州与先声药业达成合作,先声药业将负责IM19在中国及部分海外地区的注册和商业化,艺妙神州将获得预付款、里程碑付款及销售分成。

银河生物/马力喏

早在2018年10月,银河生物及旗下子公司马力喏联合研发的CAR-T药物“抗CD19分子嵌合抗原受体修饰的自体T淋巴细胞注射液”获得临床实验批件,适应症为淋巴瘤。根据马早前一项临床试验结果,这款药物具有显著疗效,未出现严重细胞因子风暴(CRS)及神经毒性不良反应。

恒润达生

恒润达生成立于2015年,目前该公司该公司现形成了以CAR-T技术为主导,TCR-T细胞治疗项目、CAR-NK细胞治疗项目、溶瘤病毒疗法等多个研发项目并行推进的产品管线。恒润达生在研抗人CD19 T细胞注射液目前在中国获得两个临床试验批件,针对的适应症分别为用于治疗复发/难治性CD19阳性淋巴瘤、以及治疗复发/难治性的CD19阳性急性淋巴细胞白血病。

博生吉安科

2019年12月,博生吉安科“靶向CD19自体嵌合抗原受体T细胞输注剂”的新药临床试验申请获CDE正式批准,适应症为18-70岁复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。据悉,博生吉安科本次获批临床的CAR-T药品,是国内首个按照全封闭系统、全自动工艺生产要求申报并获得临床试验批件的CAR-T药品,在前期的临床验证研究中,表现出优良的临床缓解率。

精准生物

pCAR-19B细胞自体回输制剂是由重庆精准生物自主研发,针对CD19阳性B细胞起源的恶性血液系统开发的细胞免疫治疗产品,2019年2月获国家药监局批准开展临床试验,治疗儿童和成人复发难治性急性淋巴细胞白血病(r/rALL)。据悉,pCAR-19B针对中国人群对CAR结构进行优化,同时采用了更为安全的基因转导载体系统,从而具有更好的有效性和安全性。

斯丹赛

斯丹赛产品包括多条管线,覆盖多个实体瘤与血液瘤领域。2019年12月,斯丹赛申报的CD19 CAR-T产品ICT19G1已获得临床试验批件,用于治疗成人复发难治CD19阳性B细胞系急性淋巴细胞白血病。此外值得一提的是,斯丹赛管线中于治疗CD19和PD-L1双阳性的NHL的ICTCAR014还获得了美国FDA IND批准,正式进入临床试验。

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关键词:
CD19,首款,扎堆,临床,靶点,适应症,试验

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