LRRK2抑制剂——帕金森病的明日之星

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是第二常见的神经系统退行性疾病，欧美国家60岁以上帕金森病患病率达到1%，80岁以上超过4%，我国65岁以上人群患病率为1.7%，与欧美国家相似。未来我国帕金森病患病人数将从2005年的199万人上升到2030年的500万人，几乎占到全球帕金森病患病人数的一半。

LRRK2自2004年被Paisan-Ruiz等发现与帕金森病相关后，受重视程度日益增加，相关研究也越来越多。

LRRK2（Leucine-Rich Repeat Kinase 2）是一种由2527个氨基酸组成的ROCO家族蛋白，包含两个功能酶（GTPase和Ser/Thr kinase）域，以及一些蛋白质-蛋白质相互作用域，如：armadillo,ankyrin, leucine-rich repeat (LRR) 和WD40。

研究显示，LRRK2与帕金森病、克罗恩病高度相关，LRRK2不同位点与两种疾病相关性如下图所示。

先前，研究人员普遍认为仅10%帕金森病具有较为明确的遗传基础，表现出家族发病趋势，其中LRRK2错义突变是常染色体显性遗传帕金森病最常见的原因，患者LRRK2蛋白过量表达。剩余90%称为特发性帕金森病（iPD），发病原因不明确。

2018年，匹兹堡大学RobertoDi Maio等在《SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE》发文，证实——无论是否突变，LRRK2都在帕金森病发展中有关键作用，无突变的特发性帕金森患者也存在LRRK2蛋白过度激活，神经元细胞自噬功能受损，导致α-突触核蛋白的异常积累，参与帕金森疾病发展。

LRRK2蛋白激活条件下，其蛋白序列Ser1292位点会发生磷酸化，并且和14-3-3蛋白结合会降低LRRK2的活性。Roberto等开发了一种新的检测方法可检测Ser1292位点磷酸化及14-3-3蛋白结合情况。

Roberto等检测了7名死于特发性帕金森的患者和8名相应年龄无帕金森死者的大脑。对照组大脑黑质的多巴胺神经元中，Ser1292磷酸化和Rab10水平很低，14-3-3蛋白水平较高，说明对照组脑内LRRK2蛋白活性很低；而帕金森患者脑内Ser1292和Rab10信号分别是6倍和4倍，14-3-3蛋白却只有对照组的五分之一，说明特发性帕金森患者脑内居然也存在LRRK2的过度激活。

同时，Roberto等验证了LRRK2抑制剂PF-360（PF-06685360）在帕金森病大鼠模型（rotenone诱导）中抑制LRRK2激活的能力。

纽约The Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research的Marco A.S. Baptista联合辉瑞、罗氏等研究人员对三个LRRK2抑制剂进行了活性、靶肺效应、肺毒性对比研究。

证实LRRK2抑制剂的靶肺效应，但其毒性有限，对开发帕金森病可能不会产生阻碍。

然而上述辉瑞、罗氏等产品并未进入临床。目前进入临床的LRRK2抑制剂有三个，分别是Denali的DNL201、DNL151及Biogen的BIIB094。

值得一提的是，2020年8月Biogen与Denali就开发LRRK2小分子抑制剂达成潜在价值高达22亿的合作协议。该项合作的核心产品即是DNL151，Denali从该项协议中获得5.6亿美元预付款、4.65亿美元的股权投资，还有可能获得高达11.25亿美元的潜在里程碑付款。

由此可见Biogen对LRRK2小分子抑制剂的重视程度，加之罗氏、辉瑞仍对开发LRRK2抑制剂充满渴望，未来LRRK2抑制剂很可能成为帕金森病的重磅之星。

版权说明：本文来自凯莱英，感谢关注、转发。欢迎媒体/机构转载，转载请注明来自“凯莱英药闻”。