LRRK2抑制剂——帕金森病的明日之星

2021
01/18

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凯莱英药闻
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帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是第二常见的神经系统退行性疾病,欧美国家60岁以上帕金森病患病率达到1%,80岁以上超过4%,我国65岁以上人群患病率为1.7%,与欧美国家相似。未来我国帕金森病患病人数将从2005年的199万人上升到2030年的500万人,几乎占到全球帕金森病患病人数的一半。

LRRK2自2004年被Paisan-Ruiz等发现与帕金森病相关后,受重视程度日益增加,相关研究也越来越多。

LRRK2(Leucine-Rich Repeat Kinase 2)是一种由2527个氨基酸组成的ROCO家族蛋白,包含两个功能酶(GTPase和Ser/Thr kinase)域,以及一些蛋白质-蛋白质相互作用域,如:armadillo,ankyrin, leucine-rich repeat (LRR) 和WD40。

研究显示,LRRK2与帕金森病、克罗恩病高度相关,LRRK2不同位点与两种疾病相关性如下图所示。

先前,研究人员普遍认为仅10%帕金森病具有较为明确的遗传基础,表现出家族发病趋势,其中LRRK2错义突变是常染色体显性遗传帕金森病最常见的原因,患者LRRK2蛋白过量表达。剩余90%称为特发性帕金森病(iPD),发病原因不明确。

2018年,匹兹堡大学RobertoDi Maio等在《SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE》发文,证实——无论是否突变,LRRK2都在帕金森病发展中有关键作用,无突变的特发性帕金森患者也存在LRRK2蛋白过度激活,神经元细胞自噬功能受损,导致α-突触核蛋白的异常积累,参与帕金森疾病发展。

LRRK2蛋白激活条件下,其蛋白序列Ser1292位点会发生磷酸化,并且和14-3-3蛋白结合会降低LRRK2的活性。Roberto等开发了一种新的检测方法可检测Ser1292位点磷酸化及14-3-3蛋白结合情况。

Roberto等检测了7名死于特发性帕金森的患者和8名相应年龄无帕金森死者的大脑。对照组大脑黑质的多巴胺神经元中,Ser1292磷酸化和Rab10水平很低,14-3-3蛋白水平较高,说明对照组脑内LRRK2蛋白活性很低;而帕金森患者脑内Ser1292和Rab10信号分别是6倍和4倍,14-3-3蛋白却只有对照组的五分之一,说明特发性帕金森患者脑内居然也存在LRRK2的过度激活。

同时,Roberto等验证了LRRK2抑制剂PF-360(PF-06685360)在帕金森病大鼠模型(rotenone诱导)中抑制LRRK2激活的能力。

纽约The Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research的Marco A.S. Baptista联合辉瑞、罗氏等研究人员对三个LRRK2抑制剂进行了活性、靶肺效应、肺毒性对比研究。

证实LRRK2抑制剂的靶肺效应,但其毒性有限,对开发帕金森病可能不会产生阻碍。

然而上述辉瑞、罗氏等产品并未进入临床。目前进入临床的LRRK2抑制剂有三个,分别是Denali的DNL201、DNL151及Biogen的BIIB094。

值得一提的是,2020年8月Biogen与Denali就开发LRRK2小分子抑制剂达成潜在价值高达22亿的合作协议。该项合作的核心产品即是DNL151,Denali从该项协议中获得5.6亿美元预付款、4.65亿美元的股权投资,还有可能获得高达11.25亿美元的潜在里程碑付款。

由此可见Biogen对LRRK2小分子抑制剂的重视程度,加之罗氏、辉瑞仍对开发LRRK2抑制剂充满渴望,未来LRRK2抑制剂很可能成为帕金森病的重磅之星。

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关键词:
抑制剂,帕金森病,LRRK2,蛋白,磷酸化

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