2020 年度盘点:肿瘤四大刊最受关注十大研究

2021
01/18

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介入小崔哥
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2020 年,肿瘤领域迎来了诸多进展,这些进展改变了肿瘤治疗的临床实践,为肿瘤患者带来更多希望的曙光。一嘉医课选取肿瘤科医生最为关注的四大刊物 NEJM、Lancet Oncol、J Clin Oncol、JAMA Oncol 上的重磅研究,和您一起回味 2020 的欣喜和思考。


N Engl J Med


1. ADAURA研究:奥希替尼用于非小细胞肺癌术后辅助治疗

奥希替尼已经成为EGFR突变进展期非小细胞肺癌(Non-Small-Cell Lung Cancer, NSCLC)的一线标准治疗,将它用于辅助治疗疗效如何,ADAURA研究[1]给出了答案。

这是一项随机双盲3期研究。682名手术全切的EGFR突变NSCLC患者随机接受奥希替尼或安慰剂为时3年的治疗,主要研究终点是Ⅱ~ⅢA期患者的无疾病生存期(Disease-Free Survival, DFS),次要终点包括ⅠB~ⅢA期总人群的DFS,总生存(Overall Survival, OS)和安全性。

两组Ⅱ~ⅢA期患者的24个月DFS率分别是90%和44%(HR 0.17),总人群的24个月DFS率分别是89%和52%(HR 0.20,图1)。OS数据还不成熟,24个月的OS率分别是98%和85%(HR 0.18)。没有新的安全事件发生。

图1. (A)Ⅱ~ⅢA期患者的DFS;(B)ⅠB~ⅢA期总人群的DFS(来源DOI: 10.1056/NEJMoa2027071)

研究将复发风险更高的Ⅱ~ⅢA期术后患者作为主要终点有助于研究的成功,而随机前允许接受标准辅助化疗也更加符合伦理,并避免了和化疗的对比。最终研究得出了极为优秀的结果,Ⅱ~ⅢA期患者的DFS HR仅为0.17,可谓“压倒性的成功”,为早中期NSCLC患者带来了更多治愈的希望。

2. KEYNOTE-177:帕博利珠单抗用于高度微卫星不稳定进展期结直肠癌的治疗

PD-1抑制剂在经治的高度微卫星不稳定/错配修复缺陷(Microsatellite-Instability–High/Mismatch-Repair–Deficient, MSI-H/dMMR)肿瘤中疗效已经确定。KEYNOTE-177研究[2]继续探索了帕博利珠单抗对比化疗一线治疗MSI-H/dMMR晚期结直肠癌的疗效。

这是一项3期研究,307名初治的MSI-H/dMMR结直肠癌患者随机接受帕博利珠单抗或氟尿嘧啶类为基础的化疗(化疗±贝伐珠单抗或西妥昔单抗)。两个主要终点是无进展生存期(Progression-Free Survival, PFS)和OS。

中位随访32.4个月,帕博利珠单抗的PFS显著优于化疗,两组的中位PFS分别是16.5个月和8.2个月(HR 0.60,图2)。推测中位OS【24个月随访时的限制平均生存时间(restricted mean survival time,RMST)】分别是13.7个月和10.8个月。两组的客观反应率(Objective Response Rate, ORR)分别是43.8%和33.1%。3级以上治疗相关不良事件(Treatment-Related Adverse Event, TRAE)发生率是22% vs 66%。

图2. MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者的PFS(来源DOI: 10.1056/NEJMoa2017699)


对于MSI-H/dMMR的晚期结直肠癌,帕博利珠单抗治疗显著延长PFS,且TRAE发生率更低。这项使用生物标志物进行患者选择的研究标志着晚期结直肠癌治疗的崭新一步。基于KEYNOTE-177研究结果,2020年6月29日,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准帕博利珠单抗一线治疗MSI-H/dMMR晚期结直肠癌。

3. Trastuzumab Deruxtecan用于经治的HER2阳性乳腺癌和胃癌

免疫治疗热潮稍过,抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugate, ADC)则是今年为人们带来最大期待的疗法。Trastuzumab Deruxtecan(DS-8201)是一种靶向HER2的ADC药物。乳腺癌和胃癌中,HER2过表达都是驱动因素。NEJM分别发表了Trastuzumab Deruxtecan治疗晚期乳腺癌和胃癌的研究。

乳腺癌的DESTINY-Breast01[3]是一项2期研究,184名接受过T-DM1治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者接受Trastuzumab Deruxtecan治疗,主要终点为ORR。关键次要终点为疾病控制率(Disease Control Rate, DCR)DCR,临床获益率(Clinical-Benefit Rate, CBR),反应持续时间(Duration of Response, DoR),PFS和安全性。胃癌的DESTINY-Gastric01[4]是一项随机2期研究,在187名经治的HER2阳性晚期胃癌患者中对比Trastuzumab Deruxtecan和化疗的疗效。主要终点是ORR。次要终点包括OS,DoR,PFS和安全性。

DESTINY-Breast01研究中,ORR 60.9%,DCR 97.3%,CBR 76.1%(图3)。中位DoR 14.8个月,中位PFS 16.4个月,中位OS未达到。3级以上AE发生率57.1%,最常见的3级以上AE是中性粒细胞减少,贫血和恶心。间质性肺病(interstitial Lung Disease, ILD)发生率13.6%,3级以上为2.7%。

图3. 乳腺癌患者经Trastuzumab Deruxtecan治疗后可测量靶灶的变化(来源DOI: 10.1056/NEJMoa1914510)

DESTINY-Gastric01中,两组的ORR分别是51%和14%(图4),中位DoR分别是11.3个 月 vs 3.9个月。中位PFS分别是5.6个月 vs 3.5个月(HR 0.47),中位OS分别是12.5个月 vs 8.4个月(HR 0.59)。Trastuzumab Deruxtecan组的ILD发生率10%,3级以上2%。

图4. 胃癌患者接受Trastuzumab Deruxtecan(A)或医师选择化疗(B)的ORR(来源DOI: 10.1056/NEJMoa2004413)


两项研究证实Trastuzumab Deruxtecan在HER2阳性乳腺癌和胃癌中具有持续的抗肿瘤活性且毒性可控,但是应注意ILD的监测。基于以上研究结果,Trastuzumab Deruxtecan被FDA批准用于HER2阳性晚期乳腺癌的后线治疗,并获得FDA授予治疗HER2阳性晚期胃癌突破性疗法和优先审评资格。

4. 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗用于晚期肝细胞癌的一线治疗

晚期肝细胞癌的一线治疗长期以来缺乏进展。今年,IMbrave研究[5]的阳性结果,终于使晚期肝细胞癌一线治疗迎来重大突破。

IMbrave150研究是一项随机3期研究。501名初治的晚期肝癌患者2:1随机接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗或索拉非尼治疗,研究的主要终点是入组患者的OS和PFS。

初次分析显示免疫组的OS显著延长,OS HR达到0.58,两组的12月OS率分别为67.2%和54.6%,中位PFS分别为6.8个月和4.3个月(HR 0.59,图5)。两组的3~4级AE发生率分别是56.5%和55.1%。

图5. OS和PFS(来源DOI: 10.1056/NEJMoa1915745)

IMbrave150研究终于使晚期肝癌的一线治疗迎来新型方案。基于IMbrave150研究的结果,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗获得FDA的批准,这是FDA批准的首个和唯一一个晚期肝细胞癌的一线免疫疗法。


Lancet Oncol


1. FIGHT-202研究:Pemigatinib治疗经治的晚期胆管癌

成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast Growth Factor Receptor, FGFR)2基因异常是胆管癌的病因之一,见于10%~16%的患者。吉西他滨+顺铂是晚期胆管癌的一线治疗,而后线则无标准治疗方案。Pemigatinib是一种选择性FGFR1,2,3的抑制剂。FIGHT-202研究[6]评估了Pemigatinib用于伴或不伴FGFR2融合或重排的经治晚期胆管癌的疗效。

在这项单臂2期研究中,146名至少接受过一线治疗的晚期胆管癌患者分为3个队列:具有FGFR2融合或重排(n=107),具有其他FGF/FGFR改变(n=20),没有FGF/FGFR改变(n=18)。所有患者接受Pemigatinib治疗直至疾病进展,主要终点为具有FGFR2融合或重排患者的ORR。

具有FGFR融合或重排的患者ORR 35.5%,DCR 82%(图6)。中位DoR 7.5个月,中位PFS 6.9个月,中位OS是21.1个月。而没有或具有其他FGF/FGFR改变的患者无反应。3级以上AE发生率为64%,最常见低磷血症,关节痛,胃炎,低钠血症,腹痛和乏力。

图6. 具有FGFR2融合或重排患者靶病灶的最佳改变(来源DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30109-1)


晚期胆管癌恶性度高,治疗选择少,预后差,尚无标准二线治疗。Pemigatinib的优越数据为具有FGFR2融合或重排的胆管癌患者带来了生存希望。Pemigatinib之前已经被授予孤儿药资格,而基于FIGHT-202的出色疗效数据,Pemigatinib终于成为FDA批准用于胆管癌治疗的首个靶向药物。

2. Lurbinectedin用于小细胞肺癌的二线治疗

广泛期小细胞肺癌(Small-Cell Lung Cancer, SCLC)是一直以来的治疗难题——一线化疗敏感但易于复发,耐药后治疗选择有限。Lurbinectedin是一种选择性癌基因转录酶抑制剂。一项2期篮子研究评估了其用于广泛期SCLC二线治疗的有效性[7]

105名接受过一线含铂方案治疗后进展的广泛期SCLC患者接受Lurbinectedin 3.2 mg/m2 Q3W直至进展,主要研究终点为ORR患者比例。最终ORR达到35.2%,DCR为68.6%,中位DoR 5.3个月(图7),中位PFS 3.9个月,中位OS 9.3个月。特别是无化疗间期≥90天的患者疗效更优。最常见的3~4级AE主要是血液学毒性。

图7. 接受Lurbinectedin治疗的DoR(来源DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30068-1)

由于Lurbinectedin用于SCLC二线治疗ORR颇具活性,反应持续,安全性可控,成为广泛期SCLC一线治疗进展后的新选择。2020年6月,美国FDA批准Lurbinectedin用于含铂治疗后进展的广泛期SCLC患者。

3. KEYNOTE-158:肿瘤突变负荷重几何?

肿瘤突变负荷(Tumour Mutational Burden, TMB)一直是一个争议不断预测免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitor, ICI)疗效的生物标志物。KEYNOTE-158研究[8]前瞻性探索了10种肿瘤中高组织TMB(tTMB-H)和帕博利珠单抗疗效的相关性。

KEYNOTE-158是一项多队列2期研究,纳入接受过一线以上标准治疗的肛门癌,胆管癌,宫颈癌,子宫癌,间皮瘤,神经内分泌癌,唾液腺癌,SCLC,甲状腺癌和外阴癌患者。tTMB使用FoundationOne CDx分析,TMB-H定义为至少10突变/Mb。主要终点是ORR。
纳入患者中102名(13%)为tTMB-H。tTMB-H和非tTMB-H的患者ORR分别是29%和6%(图8),中位DOR未达到 vs 33.1个月。中位PFS 2.1个月 vs 2.1个月,中位OS 11.7个月 vs 12.8个月,3年OS率32% vs 22%。TMB和PD-L1不相关。

图8. 靶病灶的最佳反应(来源DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30445-9)

尽管 TMB能够预测ORR, 但是对于长期疗效 【尽管中位】 PFS和OS 【在两组中相似,但PFS和OS生存曲线的后半部分提示,tTMB-H组患者更好】 的预测能力有限 。基于KEYNOTE-158研究结果,FDA批准了帕博利珠单抗单药用于标准治疗后进展的晚期TMB-H(≥10突变/Mb)患者,TMB也成为继MSI-H/dMMR后的第二个“泛癌种”免疫相关生物标志物,但是TMB这一标志物的作用依旧难以称得上确切,免疫疗效的标志物探索路漫漫其修远。

J Clin Oncol


1. monarchE:阿贝西利+内分泌治疗用于激素受体阳性早期乳腺癌的辅助治疗

经过标准治疗后,30%具有高危因素的激素受体(Hormone Receptor, HR)阳性,HER2阴性早期乳腺癌患者会遭遇复发,因此还需要更为强力的辅助治疗方案。阿贝西利是一种CDK4/6抑制剂,已经获批用于HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌的治疗,monarchE研究[9]则评估了其在辅助治疗中的作用。

这项3期研究纳入了5637例术后放化疗后的患者,患者具有以下高危因素:4个以上淋巴结阳性,1~3个淋巴结阳性且肿瘤≥5 cm,组织学3级,或Ki-67≥20%。患者随机接受2年的阿贝西利+内分泌治疗或标准内分泌治疗。主要终点是无侵袭性疾病生存期(Invasive Disease-Free Survival, IDFS),次要终点为无远处复发生存(Distant Relapse–Free Survival, DRFS),OS和安全性。

中期分析中,阿贝西利方案更优,两组2年的IDFS率分别是92.2%和88.7%(HR 0.75,图9),2年DRFS率分别是93.6%和90.3%(HR 0.72)。安全性和已知一致。

图9. IDFS(来源DOI: 10.1200/JCO.20.02514)

阿贝西利是第一个证实可改善高危患者IDFS的CDK4/6抑制剂。这一阳性结果有望更改临床实践。

2. NALA研究:奈拉替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨用于接受过2线以上抗HER2治疗的HER2阳性转移性乳腺癌

尽管抗HER2靶向药物进展不断,但是由于复发后的疗效不佳,复发后的选择依旧有限。奈拉替尼已经被FDA批准用于早期HER2阳性乳腺癌的延长辅助治疗,它在HER2阳性晚期乳腺癌中的研究也在继续探索。NALA研究[10]是一项随机3期研究,对比不可逆泛HER酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI)奈拉替尼+卡培他滨(N+C)和可逆TKI拉帕替尼+卡培他滨(L+C)治疗接受过≥2线抗HER2治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。

患者可具有稳定无症状的脑转移,随机接受N+C或L+C治疗。共主要终点是PFS和OS。次要终点包括脑转移干预时间,ORR,DoR,安全性等。

621名患者入组,N+C改善了中位PFS,两组分别是8.8个月和6.6个月(HR 0.76),OS HR是0.88,不具有显著性(图10)。N+C组更少脑转移干预(两组的累积发生率22.8% vs 29.2%),ORR分别是32.8% vs 26.7%,中位DoR分别是8.5个月 vs 5.6个月(HR 0.50)。最常见的AE是腹泻和恶心,两组的停药率和生活质量类似。


图10. NALA研究的(A)PFS;(B)OS(来源DOI: 10.1200/JCO.20.00147)

N+C显著改善了PFS,具有延长OS的趋势,对于中枢具有更好的控制,延长了需要行脑转移干预的时间。基于NALA研究结果,FDA批准了奈拉替尼+卡培他滨用于接受过2线以上抗HER2治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者。

3. 整合21基因复发评分和临床病理学特征,判断早期乳腺癌预后和化疗获益

21基因复发评分(Recurrence Score, RS)是早期乳腺癌远处复发预后和预测化疗获益的判断工具,而临床病理学因素可能仅是预后因素。JCO上一项研究整合了基因和临床特征,以更精准地指导辅助化疗[11]

研究者根据B-14和TAILORx研究中HR阳性HER2阴性淋巴结阴性的早期乳腺癌患者数据,建立一个新的工具RSClin,整合了RS和肿瘤分级,肿瘤大小,患者年龄,并行外部验证。

结果显示,RSClin比单独RS或临床病理学因素提供了更多远处复发的预后判断。对于55岁,肿瘤大小1.5 cm,中等分级肿瘤患者,RSClin复发评分为11~50,化疗绝对获益率为0~15%,可以避免化疗。

对于早期乳腺癌术后化疗必要性的探索由来已久,RSClin工具则证实联合使用基因+临床数据可以更好地指导淋巴结阴性乳腺癌的辅助化疗,提供更多个体化信息。


JAMA Oncol


1. 发生免疫相关AE后的免疫检查点抑制剂再挑战

ICI的应用已经十分广泛,免疫相关不良事件(Immune-Related Adverse Event, irAE)也日渐受到关注,然而发生irAE后是否还可以再使用ICIs的问题还没有答案。

JAMA Oncol上的一项观察性研究探索了ICI再挑战后发生相同irAE的复发率[12]。研究使用数据库安全性报告数据,主要终点为ICI再挑战后相同irAE的复发率。次要终点包括和irAE复发相关的因素。

研究共分析了452例ICI再挑战后的irAE。研究发现相同ICI再挑战后相同irAE的复发率是28.8%,其中结肠炎(OR 1.77),肝炎(OR 3.38)和肺炎(OR 2.26)具有更高的复发率,而肾上腺事件复发率更低(OR 0.33)。行多因素分析,接受抗CTLA-4抑制剂,发生结肠炎、肺炎和肝炎和更高的irAE复发率相关。该研究可以为临床实践提供参考,发生irAE后再次使用ICI应根据患者实际情况决定,做好患者选择,行严密监控。

2. KEYNOTE-062:帕博利珠单抗±化疗一线治疗晚期胃癌

免疫治疗在晚期胃癌一线治疗中的地位还不清楚。KEYNOTE-062研究[13]评估了PD-L1联合阳性评分(Combined Positive Score, CPS)≥1的晚期胃癌患者中帕博利珠单抗单药,帕博利珠单抗+化疗和化疗的疗效。

KEYNOTE-062是一项3期随机研究。763名患者随机接受上述一种方案治疗。主要终点是CPS≥1和≥10的患者的OS和PFS。

对于CPS≥1的患者,帕博利珠单抗,帕博利珠单抗+化疗和化疗疗效类似,中位OS分别是10.6个月,12.5个月和11.1个月。在CPS≥10的患者中,三组的OS分别是17.4个月,12.3个月和10.8个月,没有统计学上的显著性。帕博利珠单抗+化疗的PFS同样不优于化疗(6.9个月 vs 6.4个月,图11)。三组3级以上TRAE发生率分别是17%,73%和69%。

图11. 不同CPS的OS:(A)CPS≥1患者中帕博利珠单抗对比化疗;(B)CPS≥10患者中帕博利珠单抗对比化疗;(C)CPS≥1患者中帕博利珠单抗+化疗对比化疗;(D)CPS≥10患者中帕博利珠单抗+化疗对比化疗(来源DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.3370)


晚期胃癌的免疫一线治疗在不断地探索中,除了KEYNOTE-062,CheckMate 649和ATTRACTION-4等研究的结果也浮出水面。尽管KEYNOTE-062是一项失败的研究,但是从中带来的启示可以使我们向正确答案更加靠近。

3. 静息生活方式增加癌症患者死亡风险

静息的生活方式可以增加多种癌症发生风险。JAMA Oncol发表的一项研究探索了静息和运动对癌症死亡率的影响[14]

这项前瞻性研究纳入了8002例患者,中位随访5.3年,发现更多的静息时间和癌症死亡率显著升高有关,将30分钟的静息时间用轻度运动替代,即可降低8%的死亡风险,而中强度运动则可显著降低31%的死亡风险。

更多的静息时间独立和癌症死亡风险相关。除了给予标准肿瘤相关治疗外,肿瘤科医生也要注意告知肿瘤患者实施包括运动在内的健康生活方式。

 


参考文献
   

[1] Wu YL et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723.

[2] André T et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23):2207-2218.

[3] Modi S et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):610-621

[4] Shitara K et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430.

[5] Finn RS et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905. 

[6] Abou-Alfa GK et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020 May;21(5):671-684. 

[7] Trigo J et al. Lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a single-arm, open-label, phase 2 basket trial. Lancet Oncol. 2020 May;21(5):645-654.

[8] Marabelle A et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol. 2020 Oct;21(10):1353-1365.

[9] Johnston SRD et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020 Dec 1;38(34):3987-3998.

[10] Saura C et al. Neratinib Plus Capecitabine Versus Lapatinib Plus Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Previously Treated With ≥ 2 HER2-Directed Regimens: Phase III NALA Trial. J Clin Oncol. 2020 Sep 20;38(27):3138-3149. 

[11] Sparano JA et al. Development and Validation of a Tool Integrating the 21-Gene Recurrence Score and Clinical-Pathological Features to Individualize Prognosis and Prediction of Chemotherapy Benefit in Early Breast Cancer. J Clin Oncol. 2020 Dec 11;JCO2003007.

[12] Dolladille C et al. Immune Checkpoint Inhibitor Rechallenge After Immune-Related Adverse Events in Patients With Cancer. JAMA Oncol. 2020 Jun 1;6(6):865-871.

[13] Shitara K et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer: The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Oct 1;6(10):1571-1580.

[14] Gilchrist SC et al. Association of Sedentary Behavior With Cancer Mortality in Middle-aged and Older US Adults. JAMA Oncol. 2020 Aug 1;6(8):1210-1217.


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关键词:
肿瘤,四大,盘点,患者,中位,PFS,HER2,OS

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