Nature子刊：清华大学常智杰团队揭示结直肠癌发病新机制

2021

01/18

生物世界

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结直肠癌 （CRC）是中国发病率和死亡率最高的癌症之一，结直肠癌早期症状不明显，随着癌肿的增大而表现排便习惯改变、便血、腹泻、腹泻与便秘交替、局部腹痛等症状，晚期则表现贫血、体重减轻等全身症状。

几乎所有的肠癌细胞都来源于肠上皮细胞。肠上皮的持续更新能力主要由腺窝内的肠干细胞来维持。研究较多的肠干细胞是Lgr5阳性干细胞。干细胞所处的微环境以及调控干细胞的信号因子，在维持干细胞增殖、分化以及肠上皮细胞稳态过程中起着非常关键的作用。因此，研究干细胞增殖和分化的调控作用对于揭示结直肠癌的发病机制起着非常重要的作用。

近日，清华大学 常智杰 教授实验室与北京大学人民医院合作，在 Nature Communications 杂志上发表了题为： CREPT is required for murine stem cell maintenance during intestinal regeneration 的研究论文。

CREPT 是常智杰教授实验室克隆的一个肿瘤基因，它能够促进肿瘤生长和细胞增殖，并在多种癌组织中高表达。已经发表多篇论文表明 CREPT 是一个潜在的肿瘤靶向治疗标志基因。

这项工作首次证明了缺失 CREPT 的肠上皮细胞在受到损伤后无法再生，确定了 CREPT 基因对Lgr5+肠干细胞的重要调控作用，为探索结直肠癌的发病机制提供了理论基础。

该研究构建了结直肠癌小鼠模型及多种基因敲除小鼠模型，并通过模拟多种损伤条件，发现在肠上皮细胞中敲除 CREPT 后，小鼠体重明显减轻，肠上皮无法从X-Ray辐照或者DSS处理的损伤中再生，Lgr5+干细胞数量急剧下降。

在体外培养实验中，敲除 CREPT 的腺窝细胞无法形成肠类器官。进一步通过高通量测序分析证明 CREPT 能够通过Wnt-β-catenin信号通路来调控Lgr5+干细胞增殖和分化，从而促进肠上皮再生修复。

该研究首次证明了缺失 CREPT 的肠上皮细胞在受到损伤后无法再生，确定了 CREPT 基因对Lgr5+肠干细胞的重要调控作用，为探索结直肠癌的发病机制提供了理论基础。

清华大学医学院杨柳博士为本文的第一作者。清华大学医学院常智杰教授、王银银老师以及北京大学人民医院叶雄俊主任为本文共同通讯作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-020-20636-9