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(教学病例）
患者39岁时，出现低烧，但没有胸腔积液或腹水。有纵隔淋巴结肿大，CRP升高（ 12.3 mg/dL），贫血（Hb 8.5 g/dL），血小板增多症（463×103/mm3），多克隆高球蛋白血症（IgG 6380 mg/dL；IgA 647 mg/dL；IgM 393 mg/dL），血IL-6水平增高（62 pg/dL）。活检证实肺和皮下结节有结节状淋巴增生伴浆细胞浸润（下图 a–d），诊断为特发性多中心Castleman disease（iMCD） 。给与强的松龙40mg/d的治疗
在45岁时，患者出现了肾病综合征，尿蛋白/肌酐 6.3 g/g，血清白蛋白 2.4 g/dL。当时CRP 10.2 mg/dL，贫血（血红蛋白水平为8.2 g/dL），血小板增多（457×103/mm3）和高球蛋白血症（IgG 5099 mg/dL; IgG4 262 mg/dL; IgA 520 mg/dL; IgM 321 mg/dL）。 有发热，但不伴有胸、腹水。
第一次肾脏活检：光镜下表现为间质性肾炎,大量浆细胞浸润; 小球有钉突，典型MN样病变（图e–h）。免疫荧光显示IgG、IgA和C3呈颗粒状沿着毛细血管壁沉积。电子显微镜显示上皮下电子致密物沉积，足突广泛融合，内皮下的内疏松层部分扩大。诊断考虑继发于iMCD的间质性肾炎+MN+TMA。每3周给与一次tocilizumab （8 mg/kg）治疗，肾外病变得到改善，但大量蛋白尿持续存在
本次入院时，患者腿部出现轻度水肿，轻度贫血（血红蛋白 12.0 g/dL），低白蛋白血症（血清白蛋白 2.6 g/dL）和肾功能不全（sCr 1.5 mg/dL）和大量蛋白尿（尿蛋白/肌酐 7.59 g/g），血小板恢复正常（血小板 229×103 / mm3）。患者没有发烧、胸水或腹水
给与激素与每两周一次的tocilizumab 治疗肾脏病变无明显改善
患者接受第二次肾活检
1
免疫荧光
IgG、IgA和C3 沿毛细血管壁呈颗粒状沉积，而IgM、C4和C1q则为阴性
IgG2 阳性，其他IgG 亚型为阴性
PLA2R 染色为阳性，但表现为节段性
2
光镜
22个肾小球，2个全球硬化。肾小球基底膜弥漫增厚，部分呈现分层。有阶段性系膜细胞和内皮细胞增生，但未见毛细血管外细胞增多。内皮下间隙明显变宽并有红细胞（星号）。约25％的间质纤维化并伴淋巴细胞浸润。小动脉显示轻度透明变性
3
电镜
足突广泛融合，上皮下及基底膜内电子致密物沉积，内皮细胞窗孔消失，系膜向内皮下插入（星号）
Q
诊断
1. 继发性MN
2. 慢性TMA
随访
患者接受每周一次tocilizumab 治疗，蛋白尿和低白蛋白血症逐渐改善（见下图）。六个月后，tocilizumab减少至每两周一次，蛋白尿仍处于较低水平。强的松龙逐渐减少，最后停药。在没有强的松龙的情况下，每两周一次给予tocilizumab ，尿蛋白/肌酐和血白蛋白水平分别保持在0.5 g/g和 4 g/dL
在随访过程中，患者有结直肠息肉（ 20毫米），在内窥镜下切除，组织病理学检查诊断为腺癌
拓展阅读
1.Castleman病机制
Castleman病是一种罕见的淋巴增生性疾病，其特征是在淋巴结中形成良性肿瘤。
该疾病与人类8型疱疹病毒（HHV-8）有关。病毒最初在口咽内的上皮细胞中复制，然后传播到局部粘膜淋巴组织，特别是扁桃体。该病毒将B细胞作为其主要储存库，潜伏下来
当宿主免疫功能减弱时，病毒复制增加，潜伏感染的B细胞或游离病毒传播，感染多个淋巴结部位，导致多中心性的Castleman病
HHV-8感染促进B细胞表达IL-6受体，同时HHV-8产生病毒IL-6（vIL-6），通过受体合即可激活B细胞。由于NF-kB的激活，受感染的B细胞也表达人IL-6，它结合IL-6受体并促进B细胞增殖及免疫球蛋白的分泌
病毒IL-6只需接合受体的gp130链即可诱导信号传导。与完整的IL-6受体（gp130和gp80）相比，Gp130在更广泛的细胞中表达，尤其是在内皮细胞上表达
人IL-6需要与完整的IL-6受体（包括gp130和gp80两条蛋白链），而病毒IL-6只需接合受体的gp130链即可诱导信号传导。由于Gp130在更广泛的细胞中表达，尤其是在内皮细胞上表达。病毒IL-6可以激活内皮细胞，促进血管内皮生长因子（VEGF）的生成和作用，IL-6也可以抑制eNOS，从而导致血管内皮损伤
因此Castleman病的患者有血清IL-6及VEGF增高，部分患者有TMA样的血管内皮损伤
2. 肾脏累及
特发性多中心Castleman病（iMCD）患者中，9-71％有肾损伤，淀粉样变性最多见（39.1％），其次是膜增生性肾小球肾炎（10.9％），很少并发MN（4.7％）
本例患者虽然有PLA2R阳性，但IgG4为阴性，而且PLA2R呈节段性分布，与IgG和C3的分布不同。提示PLA2R可能主要不是导致MN发病的原因，当然也不排除肠道腺癌诱导肾小球PLA2R表达的可能
回顾性地在第一次肾活检标本上做球蛋白的免疫组化，显示IgG4在间质细胞上为阳性，但不在肾小球内表达
在第一次肾脏活检中已经观察到肾小球内皮的损伤，但在3年的临床治疗中这种内皮损伤进一步加重
Castleman病患者的肾脏受累通常可通过CD治疗得到改善。iMCD的一线疗法是抗IL6抗体。对本例病人来说在本例中，每两周一次的tocilizumab不足以控制蛋白尿，要增加tocilizumab剂量到每周一次才改善肾脏MN相关病变
发散性思维：
肾小球急性与慢性TMA样改变需要做哪些鉴别诊断？
参考文献
1. CEN Case Rep. 2021 Jan 2. doi: 10.1007/s13730-020-00559-6
2. Blood. 2017;129:1646–57
3. Nephrol Dial Transplant. 2012;27:3119–225
4. J Clin Exp Hematopathol. 2013;53:69–77
5. Nephrol Dial Transplant. 2011;26:599–609
By 肾世风云·Haiyang
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关键词:
肾病综合征,病史,男性,dL,细胞,内皮,肾小球,肾脏
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(教学病例）
患者39岁时，出现低烧，但没有胸腔积液或腹水。有纵隔淋巴结肿大，CRP升高（ 12.3 mg/dL），贫血（Hb 8.5 g/dL），血小板增多症（463×103/mm3），多克隆高球蛋白血症（IgG 6380 mg/dL；IgA 647 mg/dL；IgM 393 mg/dL），血IL-6水平增高（62 pg/dL）。活检证实肺和皮下结节有结节状淋巴增生伴浆细胞浸润（下图 a–d），诊断为特发性多中心Castleman disease（iMCD） 。给与强的松龙40mg/d的治疗
在45岁时，患者出现了肾病综合征，尿蛋白/肌酐 6.3 g/g，血清白蛋白 2.4 g/dL。当时CRP 10.2 mg/dL，贫血（血红蛋白水平为8.2 g/dL），血小板增多（457×103/mm3）和高球蛋白血症（IgG 5099 mg/dL; IgG4 262 mg/dL; IgA 520 mg/dL; IgM 321 mg/dL）。 有发热，但不伴有胸、腹水。
第一次肾脏活检：光镜下表现为间质性肾炎,大量浆细胞浸润; 小球有钉突，典型MN样病变（图e–h）。免疫荧光显示IgG、IgA和C3呈颗粒状沿着毛细血管壁沉积。电子显微镜显示上皮下电子致密物沉积，足突广泛融合，内皮下的内疏松层部分扩大。诊断考虑继发于iMCD的间质性肾炎+MN+TMA。每3周给与一次tocilizumab （8 mg/kg）治疗，肾外病变得到改善，但大量蛋白尿持续存在
本次入院时，患者腿部出现轻度水肿，轻度贫血（血红蛋白 12.0 g/dL），低白蛋白血症（血清白蛋白 2.6 g/dL）和肾功能不全（sCr 1.5 mg/dL）和大量蛋白尿（尿蛋白/肌酐 7.59 g/g），血小板恢复正常（血小板 229×103 / mm3）。患者没有发烧、胸水或腹水
给与激素与每两周一次的tocilizumab 治疗肾脏病变无明显改善
患者接受第二次肾活检
1
免疫荧光
IgG、IgA和C3 沿毛细血管壁呈颗粒状沉积，而IgM、C4和C1q则为阴性
IgG2 阳性，其他IgG 亚型为阴性
PLA2R 染色为阳性，但表现为节段性
2
光镜
22个肾小球，2个全球硬化。肾小球基底膜弥漫增厚，部分呈现分层。有阶段性系膜细胞和内皮细胞增生，但未见毛细血管外细胞增多。内皮下间隙明显变宽并有红细胞（星号）。约25％的间质纤维化并伴淋巴细胞浸润。小动脉显示轻度透明变性
3
电镜
足突广泛融合，上皮下及基底膜内电子致密物沉积，内皮细胞窗孔消失，系膜向内皮下插入（星号）
Q
诊断
1. 继发性MN
2. 慢性TMA
随访
患者接受每周一次tocilizumab 治疗，蛋白尿和低白蛋白血症逐渐改善（见下图）。六个月后，tocilizumab减少至每两周一次，蛋白尿仍处于较低水平。强的松龙逐渐减少，最后停药。在没有强的松龙的情况下，每两周一次给予tocilizumab ，尿蛋白/肌酐和血白蛋白水平分别保持在0.5 g/g和 4 g/dL
在随访过程中，患者有结直肠息肉（ 20毫米），在内窥镜下切除，组织病理学检查诊断为腺癌
拓展阅读
1.Castleman病机制
Castleman病是一种罕见的淋巴增生性疾病，其特征是在淋巴结中形成良性肿瘤。
该疾病与人类8型疱疹病毒（HHV-8）有关。病毒最初在口咽内的上皮细胞中复制，然后传播到局部粘膜淋巴组织，特别是扁桃体。该病毒将B细胞作为其主要储存库，潜伏下来
当宿主免疫功能减弱时，病毒复制增加，潜伏感染的B细胞或游离病毒传播，感染多个淋巴结部位，导致多中心性的Castleman病
HHV-8感染促进B细胞表达IL-6受体，同时HHV-8产生病毒IL-6（vIL-6），通过受体合即可激活B细胞。由于NF-kB的激活，受感染的B细胞也表达人IL-6，它结合IL-6受体并促进B细胞增殖及免疫球蛋白的分泌
病毒IL-6只需接合受体的gp130链即可诱导信号传导。与完整的IL-6受体（gp130和gp80）相比，Gp130在更广泛的细胞中表达，尤其是在内皮细胞上表达
人IL-6需要与完整的IL-6受体（包括gp130和gp80两条蛋白链），而病毒IL-6只需接合受体的gp130链即可诱导信号传导。由于Gp130在更广泛的细胞中表达，尤其是在内皮细胞上表达。病毒IL-6可以激活内皮细胞，促进血管内皮生长因子（VEGF）的生成和作用，IL-6也可以抑制eNOS，从而导致血管内皮损伤
因此Castleman病的患者有血清IL-6及VEGF增高，部分患者有TMA样的血管内皮损伤
2. 肾脏累及
特发性多中心Castleman病（iMCD）患者中，9-71％有肾损伤，淀粉样变性最多见（39.1％），其次是膜增生性肾小球肾炎（10.9％），很少并发MN（4.7％）
本例患者虽然有PLA2R阳性，但IgG4为阴性，而且PLA2R呈节段性分布，与IgG和C3的分布不同。提示PLA2R可能主要不是导致MN发病的原因，当然也不排除肠道腺癌诱导肾小球PLA2R表达的可能
回顾性地在第一次肾活检标本上做球蛋白的免疫组化，显示IgG4在间质细胞上为阳性，但不在肾小球内表达
在第一次肾脏活检中已经观察到肾小球内皮的损伤，但在3年的临床治疗中这种内皮损伤进一步加重
Castleman病患者的肾脏受累通常可通过CD治疗得到改善。iMCD的一线疗法是抗IL6抗体。对本例病人来说在本例中，每两周一次的tocilizumab不足以控制蛋白尿，要增加tocilizumab剂量到每周一次才改善肾脏MN相关病变
发散性思维：
肾小球急性与慢性TMA样改变需要做哪些鉴别诊断？
参考文献
1. CEN Case Rep. 2021 Jan 2. doi: 10.1007/s13730-020-00559-6
2. Blood. 2017;129:1646–57
3. Nephrol Dial Transplant. 2012;27:3119–225
4. J Clin Exp Hematopathol. 2013;53:69–77
5. Nephrol Dial Transplant. 2011;26:599–609
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