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2021
01/18

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肾世风云
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(教学病例

患者39岁时,出现低烧,但没有胸腔积液或腹水。有纵隔淋巴结肿大,CRP升高( 12.3 mg/dL),贫血(Hb 8.5 g/dL),血小板增多症(463×103/mm3),多克隆高球蛋白血症(IgG 6380 mg/dL;IgA 647 mg/dL;IgM 393 mg/dL),血IL-6水平增高(62 pg/dL)。活检证实肺和皮下结节有结节状淋巴增生伴浆细胞浸润(下图 a–d),诊断为特发性多中心Castleman disease(iMCD) 。给与强的松龙40mg/d的治疗

在45岁时,患者出现了肾病综合征,尿蛋白/肌酐 6.3 g/g,血清白蛋白 2.4 g/dL。当时CRP 10.2 mg/dL,贫血(血红蛋白水平为8.2 g/dL),血小板增多(457×103/mm3)和高球蛋白血症(IgG 5099 mg/dL; IgG4 262 mg/dL; IgA 520 mg/dL; IgM 321 mg/dL)。 有发热,但不伴有胸、腹水。

第一次肾脏活检:光镜下表现为间质性肾炎,大量浆细胞浸润; 小球有钉突,典型MN样病变(图e–h)。免疫荧光显示IgG、IgA和C3呈颗粒状沿着毛细血管壁沉积。电子显微镜显示上皮下电子致密物沉积,足突广泛融合,内皮下的内疏松层部分扩大。诊断考虑继发于iMCD的间质性肾炎+MN+TMA。每3周给与一次tocilizumab (8 mg/kg)治疗,肾外病变得到改善,但大量蛋白尿持续存在

本次入院时,患者腿部出现轻度水肿,轻度贫血(血红蛋白 12.0 g/dL),低白蛋白血症(血清白蛋白 2.6 g/dL)和肾功能不全(sCr 1.5 mg/dL)和大量蛋白尿(尿蛋白/肌酐 7.59 g/g),血小板恢复正常(血小板 229×103 / mm3)。患者没有发烧、胸水或腹水

给与激素与每两周一次的tocilizumab 治疗肾脏病变无明显改善

患者接受第二次肾活检


1

免疫荧光

 
 
 

IgG、IgA和C3 沿毛细血管壁呈颗粒状沉积,而IgM、C4和C1q则为阴性


 

IgG2 阳性,其他IgG 亚型为阴性


 

PLA2R 染色为阳性,但表现为节段性


2

光镜

 
 

22个肾小球,2个全球硬化。肾小球基底膜弥漫增厚,部分呈现分层。有阶段性系膜细胞和内皮细胞增生,但未见毛细血管外细胞增多。内皮下间隙明显变宽并有红细胞(星号)。约25%的间质纤维化并伴淋巴细胞浸润。小动脉显示轻度透明变性


3

电镜

 
 

足突广泛融合,上皮下及基底膜内电子致密物沉积,内皮细胞窗孔消失,系膜向内皮下插入(星号)


Q

诊断与鉴别诊断?


诊断

1. 继发性MN

2. 慢性TMA


随访

患者接受每周一次tocilizumab 治疗,蛋白尿和低白蛋白血症逐渐改善(见下图)。六个月后,tocilizumab减少至每两周一次,蛋白尿仍处于较低水平。强的松龙逐渐减少,最后停药。在没有强的松龙的情况下,每两周一次给予tocilizumab ,尿蛋白/肌酐和血白蛋白水平分别保持在0.5 g/g和 4 g/dL

在随访过程中,患者有结直肠息肉( 20毫米),在内窥镜下切除,组织病理学检查诊断为腺癌


拓展阅读

1.Castleman病机制

Castleman病是一种罕见的淋巴增生性疾病,其特征是在淋巴结中形成良性肿瘤。

该疾病与人类8型疱疹病毒(HHV-8)有关。病毒最初在口咽内的上皮细胞中复制,然后传播到局部粘膜淋巴组织,特别是扁桃体。该病毒将B细胞作为其主要储存库,潜伏下来

当宿主免疫功能减弱时,病毒复制增加,潜伏感染的B细胞或游离病毒传播,感染多个淋巴结部位,导致多中心性的Castleman病


HHV-8感染促进B细胞表达IL-6受体,同时HHV-8产生病毒IL-6(vIL-6),通过受体合即可激活B细胞。由于NF-kB的激活,受感染的B细胞也表达人IL-6,它结合IL-6受体并促进B细胞增殖及免疫球蛋白的分泌

病毒IL-6只需接合受体的gp130链即可诱导信号传导。与完整的IL-6受体(gp130和gp80)相比,Gp130在更广泛的细胞中表达,尤其是在内皮细胞上表达


人IL-6需要与完整的IL-6受体(包括gp130和gp80两条蛋白链),而病毒IL-6只需接合受体的gp130链即可诱导信号传导。由于Gp130在更广泛的细胞中表达,尤其是在内皮细胞上表达。病毒IL-6可以激活内皮细胞,促进血管内皮生长因子(VEGF)的生成和作用,IL-6也可以抑制eNOS,从而导致血管内皮损伤

因此Castleman病的患者有血清IL-6及VEGF增高,部分患者有TMA样的血管内皮损伤


2. 肾脏累及

特发性多中心Castleman病(iMCD)患者中,9-71%有肾损伤,淀粉样变性最多见(39.1%),其次是膜增生性肾小球肾炎(10.9%),很少并发MN(4.7%)

本例患者虽然有PLA2R阳性,但IgG4为阴性,而且PLA2R呈节段性分布,与IgG和C3的分布不同。提示PLA2R可能主要不是导致MN发病的原因,当然也不排除肠道腺癌诱导肾小球PLA2R表达的可能

回顾性地在第一次肾活检标本上做球蛋白的免疫组化,显示IgG4在间质细胞上为阳性,但不在肾小球内表达


在第一次肾脏活检中已经观察到肾小球内皮的损伤,但在3年的临床治疗中这种内皮损伤进一步加重

Castleman病患者的肾脏受累通常可通过CD治疗得到改善。iMCD的一线疗法是抗IL6抗体。对本例病人来说在本例中,每两周一次的tocilizumab不足以控制蛋白尿,要增加tocilizumab剂量到每周一次才改善肾脏MN相关病变


发散性思维:

肾小球急性与慢性TMA样改变需要做哪些鉴别诊断?


参考文献

1. CEN Case Rep. 2021 Jan 2. doi: 10.1007/s13730-020-00559-6

2. Blood. 2017;129:1646–57

3. Nephrol Dial Transplant. 2012;27:3119–225

4. J Clin Exp Hematopathol. 2013;53:69–77

5. Nephrol Dial Transplant. 2011;26:599–609


By 肾世风云·Haiyang


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关键词:
肾病综合征,病史,男性,dL,细胞,内皮,肾小球,肾脏

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