爆发抑制期使用脑电图预测术后谵妄

摘要:

目的: 本项研究开发了一种基于脑电图的方法，可在涉及深低温停循环（Deep Hypothermia Circulatory Arrest,DHCA）的心脏手术中早期预测术后瞻妄，从而可能为干预和最大程度降低手术不良结果提供机会。  

方法：本试验研究监测脑电爆发抑制(在病人降温和升温过程中观察到的一种电生理现象)是否有助于预测术后谵妄，这是预后不良的一个相关因素。我们使用爆发抑制占空比(Burst Suppression Duty Cycle，BSDC)，类似于爆发抑制比，来描述这种电生理活动。

结果：假设循环骤停前无并发症发生，谵妄诊断与恢复体外循环后抑制活动停止的时间相关。通过与基准测试比较BSDC达到100%的时间，16个案例中有15个可以正确预测。在变暖期间，如果早一点查询BSDC进度，也可以达到类似的精度

结论：我们的结果表明，BSDC是早期检测术后谵妄的有效候选指标，并可以进一步分析术后谵妄与循环停止过程过渡之间的因果关系。

关键词: 爆发抑制，深低温循环骤停，脑电图，术后谵妄，心脏手术。

1. 背景

脑电双频指数(bispectral index,BIS)是一种脑电图测量方法，通常用于监测麻醉深度。最近，BIS被认为可以预测术后谵妄的发生。该度量是多个测量值的融合，其中一些测量值来自脑电图记录的双频谱和功率谱。Santarpino等人观察到BIS较基线水平下降大于20%，至少15分钟与术后神经系统并发症相关。Ma等人能够根据循环停止后手术阶段脑电图信号的时空协方差结构，准确推断出术后谵妄的诊断。构建的检测器需要时空协方差结构，以充分类似谵妄阴性病例的基线活动。这些研究证实了脑电图衍生特征与术后谵妄之间的相关性，但它们并没有提供太多的干预机会。因此，必须制定更有远见的技术。

研究人员发现，在DHCA冷却和升温阶段发生的一种电生理活动——爆发抑制，可能含有神经损伤的生物标志物。这一现象的特征是标称振幅活动和抑制活动的交替周期。Rampil将抑制阶段定义为在超过0.5 s的时间内电压变化不超过±0.5 mV的脑电图记录周期。爆发抑制可以用在爆发或抑制阶段花费的时间来描述，通常使用的是爆发抑制比。

Ching等人通过数学模型的分析论证了代谢因子的变化可以影响爆发抑制。这一想法导致了对这种电生理现象的集中分析。Westover等人对使用DHCA手术的频域特征、时域特征和温度进行了彻底的统计表征。他们的发现表明，诸如信号幅度、爆发抑制概率和抑制持续时间等特性是由温度调制的。他们推测神经损伤的线索可能在爆发抑制活动的特征中表达。Soehle等人能够将平均术中BSR和脑电爆发抑制期测量值与术后谵妄诊断相关联。他们发现谵妄阳性组的中位爆发抑制比(Burst-suppression Ratio,BSR)在统计学上显著高于谵妄阴性组。研究的手术仅限于涉及体外循环（Cardiopulmonary Bypass，CPB）的心脏手术，而不是DHCA。本研究的假设是异常脑电爆发抑制现象可能与术后谵妄相关。

2. 方法和预处理

A:手术和数据收集

这项研究得到了机构审查委员会的批准，是亚利桑那州立大学与梅奥诊所之间合作的一项回顾性分析。所有操作均在Mayo诊所进行。16例患者接受了DHCA心胸外科手术。手术流程如下: 首先对患者进行麻醉，然后外科医生手术操作暴露心脏，并实施体外循环。当血液通过泵时冷却会引起深低温。当患者表现出脑电沉默（Exhibit Electrocerebral Silence,ECS）且没有可检测到的电生理活动时，他们已充分冷却。这一特征表明代谢需求已被最小化，据推测可以有效的预防缺血和缺氧。一旦观察到ECS，就会引起循环停止。在循环停止期间应用逆行性脑灌注（Retrograde Cerebral Perfusion,RCP）。外科医生修复主动脉后，CPB恢复。在一些患者中则根据需要在灌注策略之间选择性顺行脑灌注（Selective Antegrade Cerebral Perfusion,SACP)，以进行必要的保护。当患者的血液通过泵时，通过加热血液来提高体温。当患者能够保持稳定的心律时，恢复无辅助循环。有时有需要进行心脏起搏的可能，甚至进行除颤。

脑电图数据以500Hz的采样频率记录，从开始麻醉直到无辅助循环恢复。23个电极被放置在10-20系统指定的位置。脑电图技师在手术室注释时间线，以指示麻醉、体外循环、冷却、DHCA、升温和恢复自主循环开始的时间。还需注意其他事件的发生，如心脏起搏和除颤。在整个手术过程中，偶尔会使用食道探针记录核心体温。重症监护室护士使用Richmond镇静评分(RASS)和重症监护室混乱评估法(CAM-ICU)两步程序评估神经系统状态。一旦RASS评分显示患者最多处于“中度镇静”状态，就可以使用CAM-ICU。术后谵妄的诊断来自CAM-ICU。表1列出了每个患者的手术类型和谵妄诊断。需要注意的是，主动脉根部修复包括半支置换和开放的远端吻合，需要DHCA。阳性诊断用P表示，阴性诊断用N表示。本研究的目标是从脑电图记录中提取信息，预测CAM-ICU结果。

表1 患者序号和CAM-ICU结果

B:预处理

在获取任何有用信息之前，必须对脑电图数据进行清理。所有的记录都是首先从1Hz到40Hz过滤的带通波，这消除了直流漂移并滤除了电流。之后，数据被向下采样到100Hz。脑电图易受伪影的影响。过滤并不能完全去除这些污染物。手术室环境包含许多来自手术器械和监测器的电磁干扰。在重新定位病人、泵和呼吸机时，电极的轻微移动也会产生伪影。如果不进行处理，伪影将破坏测量并产生误导。识别这些反应对于从数据中提取有意义的信息很重要。

通过对每个信号的窗口能量进行阈值化来检测伪影。对数标度的窗口能量已经被给出为，其中x[k]是滤波后的时间序列数据，w[k]只是一个10s的矩形窗口，k是样本的个数。一个电压时间序列及其对应的能量如图1所示。

图1

患者9在EEG位置Cz处记录的时间序列电压，以及相关的开窗能量。伪影由黑点标记突出显示。A:麻醉，B:旁路接合，C:冷却，CA:循环停止，R:恢复CPB，W:升温，S:心脏电击，O:停止旁路。

通道特定阈值是根据从麻醉到冷却阶段观察到的能量柱状图设置的。所有能量的柱状图都包含一条长尾，归因于高能量离群值。能量阈值从柱状图中试探性地选择为2μ-σ，其中μ是平均值(由柱状图的最大值决定)，σ表示一个标准差(通过测量大多数观测值所在的部分的宽度发现)。以这种方式选择阈值可以很好地将这个能量检测器扩展到整个数据集。这种方法的错误是在于假阴性，而不是假阳性。图2给出了这样一种柱状图和阈值选择的示例。本例的结果检测如图1所示。

图2，根据冷却阶段之前记录的数据计算出的能量直方图

此记录是患者9数据集的一部分，是在EEG位置Cz上测量的。黑点表示用于声明伪影发生的能量阈值。

通过主成分分析(Principal Components Analysis ,PCA)的时空版本对数据取加权平均值，我们处理了一些来自不同空间位置的保留的伪影并聚合信息。对于每个患者，一个空间延迟数据矩阵是使用来自通道Cz、FPz、Fz、Oz和Pz的预处理数据构建的。在这项研究中，大脑半球活动的任何差异都没有被考虑。当认识到额外的伪影被抑制时，选择这五个通道的好处被经验地验证了。构建中使用了5个延迟探头，每个探头间隔10毫秒。指定非延迟数据矩阵为X，每一行包含五个通道中的一个，空间延迟矩阵Z为，其中下标表示探头索引。相关矩阵R是根据冷却前记录的数据估计出来的。伪影部分从这个子集中临时删除，以产生损坏较少的结果。伪影标记是为每个通道单独执行的，因此标签是通过在每个采样间进行逻辑OR操作实现隔跨通道协调。PCA首先将相关矩阵分解为R = VΛV -1  (3)。

其中V在每一列中包含特征向量，并根据其存储在Λ对角线中的相关特征值进行组织。然后将整个空间延迟数据矩阵Z投影到主基向量v1上，产生主成分。加权平均表示为s1 = v1TZ.  (4)。

用这种方法求平均值可以抑制一些单独依靠能量探测器难以捕获的伪影。所有的后续分析都是在主成分的加窗能量上进行的。

我们选择通过加窗能量来分析爆发抑制。为后续步骤计算的加窗能量使用了用于伪影检测的不同的参数。这里w[k]是一个hamming窗口。此外，窗口被缩短到2.5秒，以保持较短的期限特性。

图3描述了合成数据和相应能量的一个示例。爆发抑制是恢复CPB后第一个可观察到的脑电图活动，通过能量的准周期爆发来识别。我们注意到抑制阶段随着时间的推移而缩短，最终在视觉上变得难以区分。所有能量时间序列如图4所示。相当多的病人信号能量和爆发抑制特征的变化可以观察到。注意14号病人没有记录循环停止的结束，所以用时间标记来指示升温的开始。

图3，爆发抑制在患者9及其相关能量时间序列的时空平均时间序列数据

抑制阶段的持续时间会随着时间的流逝而减少。最终，难以识别连续爆发的结束和开始，表明爆发抑制已结束。

图4，从CPB恢复直到结束的每个患者的能量时间序列

突出显示了爆发抑制的开始（□）和结束（○）。这些标记是通过分析BSDC找到的。患者2、4、5、10和13属于谵妄阳性组。患者14的循环骤停结束未加注释，因此我们默认使用重新加热的时间戳记。

C:爆发抑制占空比

爆发抑制动态变化通过一个称为爆发抑制占空比(BSDC)的度量来跟踪。BSDC量化了大脑在一个窗口中花费在爆发阶段的时间比例。BSR量化的是相反的情况。BSDC本质上描述了与1-BSR相同的特征，但计算BSDC与1-BSR明显不同，后者将BSR附加到中定义的标准上。为了避免混淆，我们为这个指标创造了一个不同的名称。温度部分调节抑制时间，这个反过来影响BSDC。因此，BSDC是一个简单的指标，通过它可以跟踪ECS的转换过程。监测BSDC以预测术后谵妄。

BSDC定义为在一个窗口内检测到的高能态的分数。本研究使用的窗口长度为100 s。将时间序列能量e[n]与阈值进行比较，将每个样本标记为高或低能量状态。这个阈值是使用冷却相数据发现的。首先，构造一个由CPB到循环停止开始所测量的信号能量组成的直方图。然后，发现两个代表正常能量或抑制能量的峰值。最后，选择两个能量级之间的中点作为阈值。图5显示了从患者9数据生成的该过程的示例。最后，BSDC时间序列在包含伪影的段之间进行线性插值。

图5，患者9的冷却相能量直方图

每个峰代表抑制或标称活动的平均能量。选择中点作为用于标记每个样品高或低能量状态的阈值。

当BSDC读数为0%时，患者出现ECS。相反，当指标达到100%且稳定时，没有检测到抑制活动。我们将这一事件解释为一种生物标志物，表明正常功能已经恢复。当BSDC从0%开始爬升时，爆发抑制开始。所有患者BSDC的时间演化如图6所示。图4作为解释图6的参考。

图6，恢复CPB后所有BSDC的时间

菱形代表复暖。正方形表示T0，是爆发抑制的开始。圆圈代表T 1，表示爆发抑制的结束。患者2、4、5、10和13属于谵妄阳性组。患者14的循环骤停结束未加注释，因此我们默认使用重新加热的时间戳记。

在检查图6时，爆发抑制特征的演变似乎与谵妄诊断相关。为了更精确地研究这个问题，我们确定了每个患者BSDC超过1%、25%、50%、75%和99%的时间。达到这些进度里节点所花费的时间以CPB恢复时为基准进行度量。我们将T0定义为BSDC达到1%所花费的时间。该测量被视为爆发抑制开始的点。同样，T1表示BSDC达到99%且稳定、有效地表明抑制活动已经停止的时间。其他时间戳相应地指定为T1/4、T1/2和T3/4。我们分析谵妄诊断与所有五个时间戳之间的关系。

D:预测术后谵妄

术后谵妄的预测是严格根据CPB恢复时记录的数据得出的。爆发抑制是循环停止后的第一个可观察到的活动，这使得这一时期是通过脑电图检测潜在并发症的最早时机。在这样做的时候，我们假定循环停止之前的过程没有造成伤害。

我们参考了自开始复温以来达到每个BSDC节点所需的时间，部分作为术后谵妄的预测因素。这个量由Tγ-TW给出，其中TW是变暖开始的时间和γ∈{0,1 /4,1/2,3/4,1}。需要明确的是，TW对每个病人来说都是不同的。每一次分割都与T0配对，作为做出预测的基础。我们假设谵妄阳性病例从这些特征的角度将呈现为异常值。因此，需要建立谵妄阴性病例达到这些节点的典型时间基准。

描述基准的参数是对谵妄阴性患者的Tγ-TW和T0的均值和标准差。Tγ-TW的均值和标准差分别为μWγ和σWγ。同样，T0的均值和标准差分别为μ0和σ0。所有的测量值都按其各自的均值和标准差进行标准化。一些BSDC的特征向量表示为特征空间对两段信息进行编码。首先是爆发抑制动力的变化有多快。第二是温度变化触发爆发抑制活动所经过的时间。得到的特征向量如图7所示。用于生成图7的基准度量是使用bootstrap方法计算的。按γ的增加顺序，分钟内估算的μWγ分别为13.8、24.9、28.9、35.5和40.9。相应估计的σWγ在分钟内为8.0,7.9,9.3,12.1，和14.7。此外，估算的μ0和σ0分别为46.2 min和22.4 min。检测可以仅基于Tγ，但当通过额外的自由度构建一个分类器，使用这个二维特征空间提供了更多的灵活性。通过可视化特征空间，我们现在了解了如何开发分类器。

当患者的BSDCs达到1%、25%、50%、75%和99%时，沿着轨迹的点代表观察到的特征。99%的时间戳，T1，在每个轨迹上用一个圆形或菱形标记，并相应的患者ID。

为了做出预测，我们监控到达每个BSDC节点所花费的时间，这映射到图7中的一个点集合。如果患者没有达到基准，那么我们预测他们将被诊断为术后谵妄。特性无论满足，会被诊断谵妄阳性，ξ1和ξ2为决定阈值。在本研究中，为了方便起见，将阈值设置为相等。边界指定为满足BSDC值所需的最大预期时间。标准差σWγ和σ0，量化了多少偏差可以允许。原则上，如果提前建立基准，这个预测程序就可以实时工作。

预测方法的稳健性是通过Monte Carlo模拟监督学习检测程序来评估的，这限制了可用的先验知识，并阻碍了我们获得适当基准的能力。数据集被分割成训练集和测试集。训练集由随机抽取的5名谵妄阴性患者组成，其余11名患者汇集到测试集中。术后谵妄阴性患者14经常被用于试验组。对于每一个γ∈{0,1/4,1/2,3/4,1}，μWγ，σWγ，μ0和σ0按常规方法从训练集中计算。这些参数用于对测试集特征进行标准化。阈值设定为ξ1 =ξ2 = 2.5。记录准确率、真阳性率和假阳性率。整个模拟试验重复了1000次。上述性能指标在所有试验中取平均值。对于每个γ，一个接收器工作特性(ROC)曲线形成，并计算曲线下面积(AUC)。此外，我们生成了ROC曲线的凸包，这代表了在不同的检测阈值下随机操作所获得的估计平均性能。改变在一个阈值与另一个阈值之间的操作时间的比例，会扫过点之间的壳线。壳在概率意义上是可实现的。在壳内产生部分ROC曲线的阈值是次优的。除了AUC外，我们报告了壳下的区域(AUH)。

3. 结果

从谵妄阴性组均值的标准差(σ)来看，降温、循环停止和T1(作为冷却的双重作用)的持续时间报告在表2中。注意，患者14被排除在所有的基准计算之外，这取决于CPB恢复的时间。其中P为谵妄阳性病例，N为谵妄阴性结果。降温时间在这里定义为体温开始受到积极影响直到循环停止的时间。冷却的平均值和标准差分别为53.1 min和5.8 min。除了患者4和5这两例异常病例外，这种测量方法无法区分诊断组。T1表示恢复CPB后爆发抑制停止所需的时间。T1持续时间平均值为73.6 min，标准差为31.4 min。仅考虑T1可以正确预测除患者5外的所有诊断。这一结果建立了术后谵妄发生率与推断爆发抑制所需时间之间的相关性。

表2

有研究提示循环停止时间与预后不良相关。循环停止时间已被测量并报告在表2中。谵妄阴性组的平均循环停止时间为17.7 min，标准差为15.3 min。两组标准化测量值的区别尚不清楚。此外，至少在检查表1时，不是从一般描述的角度来看，无论是手术类型还是灌注策略似乎都与诊断无关。Krahenbuhl等人证实了CPB持续时间与暂时性神经功能障碍发生率之间的相关性。对本研究中被检查的每个病例体外支持的总持续时间(定义为CPB和循环停止)以及尤其花费在CPB上的时间均被测量。谵妄阴性组的这些测量值的均值的标准差也在表2中报道。总体外支持时间平均为218.7 min，标准差为47.5 min。诊断组与总体外支持时间存在较强的相关性。谵妄阴性患者进行CPB的平均时间为194.4 min，标准差为38.5 min。在这里可以做一些轻微的区分。这些变量是术后谵妄的潜在影响因素，但通过监测BSDC可以更早地预测术后谵妄，且具有同样的准确性。

在某种意义上，当γ= 1时的特征向量包含了与T1相同的信息。构造的特性提供了一个更好的机会来预测结果。通过观察图7，最大可达到的准确率是16个诊断中有15个确诊，有一个假阴性。患者5始终被认为假阴性，因为他们的特征向量不是线性可区分于谵妄阴性患者在这个特征空间的所有γ。当γ= 1时，设定ξ1 =ξ2 = 2可达到此性能。这种方式设置的阈值意味着T0和T1-Tw的最大可接受偏差均比谵妄阴性均值高2个标准差。当γ= 1时，所有可用的信息都已知。根据图7，对于这个特定的数据集，当ξ1 =ξ2 = 1.7时，可以在T1/2的狭窄范围内达到相同的精度。不过，这个阈值可能是不可推广的。需要更多的数据来更好地确定术后谵妄的早期相关因素的分布。只有获得更多的数据，才能找到更适合的特征和阈值。

图8显示了Monte Carlo模拟中所考虑的每种γ的ROC曲线。所获得的AUCs和AUHs见图8图例。AUCs较为温和，其最大值为0.849，但AUHs较为乐观，其最大值为0.889。所获得的最低AUC和AUH分别为0.691和0.739。查询BSDC之后(增加γ)改善AUH，因为更多的时间给病人状态发展。患者2可以根据γ被归类为假阴性。将更大的γ考虑为患者2操作的后果，AUC得到了改善。检查图7显示，在他们的手术慢下来之前，经过了相当长的一段时间。患者4、10和13的特征向量是容易分离的，因为T0发生得比预期晚得多(至少比平均值长2个标准差)。

图8，蒙特卡洛监督学习模拟产生的ROC曲线（虚线）

每个ROC曲线的凸包由相同颜色的实线表示。

在一个标准偏差内，作为γ功能实现的最大分类精度如图9所示。我们在图9中证明，随着爆发抑制序列的推进，预测变得更加准确。换句话说，随着时间的推移，病人的状态变得越来越清晰。请注意，这些精度测量是在11名患者而不是16名。当γ= 1时，在1个标准差内获得的最高精度为0.8969±0.0460。这大约是11个诊断中的10个正确，1个假阴性(患者5)。基于图7所示的特征空间，可实现的预见是汇集所有观察到的谵妄阴性病例的结果，而图9并非如此。在Monte Carlo模拟过程中，不成熟的观测引起了精度上的即时失衡。然而，从T3/4到T1/4，精度大致保持不变。正如预期的那样，随着γ下降，准确度下降，因为患者2进展不太清楚。达到这些水平的准确度和ROC曲线表明了整个时间段术后谵妄与爆发抑制动态变化方式之间的相关性。此外，该方法对该数据集是稳健的。

图9，预测准确性与要查询的时间点有关

当BSDC时间戳更长时，准确性会提高，因为随着时间的流逝，患者对该手术的反应会变得更加清晰。

4. 讨论

本研究证明了通过监测BSDC能够准确预测术后谵妄。假设在循环停止前没有发生并发症，爆发抑制是通过脑电图识别高危情况的最早机会。当使用bootstrap估计谵妄阴性程序的基准时，最大精度(16例中15例正确)可以达到50%的BSDC。换句话说，早在ECS和完全BSDC之间的中间点，预测是准确的，100% BSDC代表DHCA后的标称神经活动的可能生物标志物。准确的分类表明达到某些BSDC里程碑所需的时间与术后谵妄之间存在相关性。

然而，许多术中和术前的因素也会影响术后患者的神经系统状态。能够理清所有影响术后谵妄发生率的因素促使一项更大的前瞻性研究。我们目前没有所有需要的资料。具体来说，本研究在研究人群规模和分析的回顾性性质方面受到限制。

虽然可以得出关联，但本研究的目的并不是调查BSDC进展与术后谵妄之间的因果关系。尽管如此，观察到的相关性的强度激发了一个更大的前瞻性研究，以确定预后的因果因素。我们尤其好奇的是，术后谵妄与从ECS向完全BSDC过渡的性质之间是否存在因果关系。至少，监测BSDC提供了一种评估气候变暖如何影响患者神经系统的方法，因为每个患者的反应可能不同。除了一个更大的研究人群，未来的研究将受益于更细致的手术策略和事件的记录。最后，记录长期的手术结果也是有益的。确定术中神经生理现象与远期预后之间的关系是最终需要进行的最重要分析。

5. 结论

本研究旨在发现DHCA术后患者体温升高导致的爆发抑制现象与术后谵妄诊断之间的相关性。假设循环停止前没有问题发生，升温是通过脑电图监测预测术后谵妄的最早机会。这项研究为术后谵妄诊断与恢复体外循环至爆发抑制结束所需时间之间的相关性提供了证据。到中间BSDC里程碑的时间也与术后谵妄发生率相关，这提供了进一步的预见性。这项研究的结果促使我们需要进行更大规模的前瞻性研究，以确定术中神经现象和术后神经完整性之间的因果关系。