针刺治疗慢性胰腺炎疼痛：一项单盲随机对照交叉临床研究

上海中医药大学附属龙华医院麻醉科

标题： Acupuncture for Pain in Chronic PancreatitisA Single-Blinded Randomized Crossover Trial针刺治疗慢性胰腺炎疼痛：一项单盲随机对照交叉临床研究

背景   慢性胰腺炎的特征是胰腺进行性炎症和胰腺实质不可逆纤维化。慢性胰腺炎通常与疼痛有关，而外分泌或内分泌功能不全可能随着疾病的发展而发展。通过抗糖尿病药物和胰酶补充剂能够治疗外分泌或内分泌功能不全，但是疼痛治疗通常具有挑战性，许多患者患有严重腹痛，镇痛药及介入治疗通常难以治愈。此外，副作用（如阿片类药物引起的肠功能障碍）或手术并发症通常会使治疗复杂化，因此，迫切需要疼痛治疗新策略。 针刺在疼痛治疗方面表现出引人入胜的潜力，因为没有不良反应的报道。但是，针刺临床效果的证据有限，并且大多数研究都缺乏一个适当的盲对照条件。新技术使针刺进行盲法研究可行性增加，而近期高质量研究表明，针刺对骨关节炎、肠易激综合征和术后肠梗阻在临床上有治疗效果。 针刺镇痛的作用机理尚未得到很好的描述，并且几乎没有相关研究。一种假设认为，内源性阿片系统的激活可能发挥关键作用，并影响皮层疼痛处理的状态。在受控条件下评估脑电图（EEG）提供了一种可靠的皮质神经处理方法，可用于在针刺镇痛过程中揭示皮质神经机制假设。因此，先前的研究表明，急性实验过程以及包括慢性胰腺炎在内的各种慢性疼痛中，频谱脑电图估计值的变化能够反映疼痛情况。 基于慢性胰腺炎疼痛治疗有限的有效性、相关不良反应和并发症，我们假设针刺是传统治疗的一种有吸引力的替代方法或佐剂。因此，在交叉研究设计中，在一组特征明确的慢性胰腺炎患者中进行一次针刺或假针刺，该研究的目的是：（1）记录针刺与假针刺对慢性腹痛的缓解作用。针刺/假针刺刺激期间和之后立即进行比较（概念验证）；（2）通过疼痛日记和整体评分量表，评估术后整个星期的缓解疼痛的效果（短期效果实验）；（3）使用静息状态脑电图，评估刺激前后对中枢性疼痛处理的影响（机械联动实验）。 

材料和方法 患者信息   所有研究参与者在丹麦奥尔堡大学医院胃肠病学和肝病科Mech-Sense的研究实验室接受检查和治疗。北丹麦地区健康研究伦理委员会（N-20130046）批准这项研究。参与者根据Mayo临床诊断标准被诊断为慢性胰腺炎，并且年龄在18至75岁之间，患有胰腺源性慢性腹痛，则符合标准。排除其他患有慢性疼痛的患者。患者继续接受稳定的止痛治疗；在发生疼痛发作时，允许他们使用抢救性药物。本研究从慢性胰腺炎患者数据库中筛选并招募了15名患者。所有参与者均完成了为期1周的研究前疼痛评估、试验和随访。 

研究设计和随机化   本研究是一项随机、单盲、前瞻性交叉研究。符合入组标准的受试者随机分配接受一次针刺治疗，然后进行假针刺刺激，反之亦然。为了避免任何潜在的遗留效应，将研究访视间隔4周。随机列表由www.randomization.com上生成。 

临床疼痛评估和疼痛日记   如先前研究所证实的，研究过程中的临床疼痛评分（概念验证实验）以及疼痛日记记录（短期效果实验）采用11点视觉模拟量表（VAS）进行评估。每日记录疼痛评分在第一次研究前的一周开始，并在第二次研究后的一周结束。患者必须在VAS上圈出最近24小时内平均疼痛（a）和最大疼痛（b）的相关数字（从无疼痛[0]到难以忍受的疼痛[10]）。这些评估在参与者选择某天的固定时间完成。 

病人对变化的整体印象   患者整体变化印象（PGIC）是一个7分制的评分表，报告了患者的总体改善等级。患者对他们的变化的评价为：1，很大改善；2，较大改善；3，略有改善；4，无变化；5，轻度恶化；6，中度恶化；7，严重恶化。PGIC问卷在第一次和第二次研究后1周完成。 

脑电图   脑电图记录使用了SynAmp II系统（Neuroscan，Compumedics，El Paso，Tex）和64通道脑电图帽（BIONEN，意大利佛罗伦萨）。以1000 Hz的采样频率和0.5至200 Hz的在线带通滤波器获得了睁眼2.5分钟和闭眼2.5分钟的标准录音。脑电图操作员和分析员无权知晓患者随机序列情况。

脑电数据分析   通过以下步骤对EEG信号进行离线处理：（1）用49-51Hz的零相移滤波器对陷波进行滤波，其斜率为24dB/oct，以消除外部噪声；（2）用零相移滤波器从1到100Hz进行带通滤波，斜率为12dB/oct，以消除慢频率漂移和高频振荡；（3）通过低信噪比的直接通道进行手动插值；（4）通过目视检查来人工剔除伪影，以去除由于肌肉活动而产生的外部噪声和伪影信号段；（5）参考平均参考；（6）所有文件将信号长度减少到有效数据的前90秒以具有相同的长度。 为了量化假针刺刺激和针刺干预的效果，对静息脑电信号进行绝对和相对功率谱分析。采用复Morlet函数（MATLAB R14，MathWorks Inc.，Natick，Mass）的连续小波变换，分别计算每个通道的光谱分布。设计了带宽参数为10Hz，小波中心频率为1Hz的Morlet函数。在90秒内，将小波系数平方并积分到以下频段：Δ（0.5-3.5Hz），θ（4.0-7.5Hz），α（8.0-11.5Hz）和β（12.0-32.0Hz）。为了获取相对分布，将每个频段中的光谱含量除以0.5到32Hz范围内的总功率，以获得每个频段的百分比表示。计算每个通道的频段平均分布，以研究针刺/假针刺刺激对中央疼痛处理的影响。所有脑电图分析均在盲法研究的前提下进行。 

干预措施   干预方案是标准化的，即所有参与者都在相同的穴位进行了干预（即假针刺刺激或针刺）。S.L.是一位专业的针刺师和医生，根据中医、以往的研究和经验设计了针刺方案。在传统中医中，针的长度和规格根据不同疗程调整，以适应患者的病情并产生最大的针刺效果。然而，在假针刺刺激对照临床试验中，这是不可能的，因为这可能包括干预措施的差异。因此，为了比较假针刺刺激和针刺的效果，本研究在针的长度和规格两个方面均采用了标准化方案。S.L.医生治疗了所有研究参与者。

针刺   以下穴位用于本研究。任脉12、任脉10、任脉9、任脉6、任脉4，任脉9左边旁开0.5寸（一寸对应于参与者的指宽），胃经25双侧、右胃经24上方0.5寸，右侧脾经15、任脉12右侧4寸，任脉11右侧3寸。以上穴位，使用50毫米针（标尺0.22）进行针刺，而50毫米针头（标尺0.30）用在胃经36双侧、脾经6、8和9双侧。总共使用20根针。放置后手动旋转针，直到达到感觉阈值。得气感仅在下肢的穴位达到（得气感觉是针刺针插入过程中的主观感觉）。

假刺激致盲法   假刺激程序（在意大利罗马的Istituto Paracelso开发）最近在实验性内脏和躯体疼痛过程中假针刺刺激和针刺比较的研究中得到了验证。简单的说，这个装置由一个塑料圆筒（底座）和一个中空的内管组成，圆筒（底座）的中心装有一个通道，内管的尖头安装在底座的中心通道中。装置用双面胶带贴在参与者的皮肤上。在假刺激过程中，内管尖端接触受试者的皮肤，并诱发一种尖锐的感觉，模仿verum针刺针对皮肤的穿刺。内管没有穿透或擦伤皮肤。 

研究流程   首先所有研究参与人签署书面知情同意书，使用VAS记录基线疼痛水平。操作过程中，使用窗帘遮挡参与者视线，记录静息状态的脑电图，并由针刺师标记穴位。然后根据随机顺序进行针刺或假针刺刺激。休息5分钟后，使用针刺或假针刺装置进行操作。重复静息状态脑电图记录，并重新评估疼痛评分。移除针刺/假针刺刺激装置，并在2分钟休息后记录静息状态下的脑电图和干预后的疼痛评分。研究方案和研究流程如图1所示。

图1 研究方案和研究流程 

统计分析   本研究旨在检测两种干预措施（即针刺与假针刺刺激）之间的临床疼痛评分30％差异。根据假设的基线平均疼痛评分为4 VAS，SD为30％，我们确定需要一项每组13位患者的研究，在这项交叉研究中，使用双侧显着性水平为0.05，提供90％的功效用。因此，样本量设置为15名患者，以考虑可能需要剔除。根据意向性治疗原则分析所有数据。除非另外指出，否则数据以平均值±标准差表示。对临床疼痛评分进行基线校正，以抵消2个研究日之间基线疼痛评分的日常变化，并对检索到的变化进行方差分析。Wald检验用于事后分析。采用Fisher精确检验比较患者对整体变化印象。采用混合分析方差模型对脑电数据进行分析。P值小于0.05被认为具有统计学意义。统计软件包STATA版本11.2（StataCorp LP，College Station，Tex）用于统计计算。 

结果 

项目   15名患者被纳入本研究。参与者的平均年龄为61.8岁（44-76岁），8位为男性（占53％）。在两个研究期间，有7名患者（47％）使用了抢救性药物（4种强效阿片类药物、3种弱效阿片类药物和/或对乙酰氨基酚）。因此，治疗组之间的镇痛剂消耗是平衡的。在表1中，给出了患者的基本人口统计学和临床特征。 表1 患者的基本人口统计学和临床特征。

针刺与假针刺刺激 

概念验证实验   针刺和假针刺刺激之间的临床疼痛评分总体差异是明显的（F=5.7，P=0.02）（图2）。事后分析显示，与假针刺刺激后的0.7±0.8 VAS相比，针刺后的疼痛评分降低了2.0±1.5 VAS（P=0.009）。与假刺激后的21±29%相比，针刺后的临床疼痛评分相对降低了63±38%（P=0.006）。

图2 针刺和假针刺刺激之间的临床疼痛评分。 

短期效果实验   在1周的随访期内，假针刺刺激和针刺之间的临床疼痛评分没有明显差异（F<0.01；P=1.0）（图3）。同样，在1周的随访之后，各组之间的PGIC评分也没有差异（P=0.8）。 

脑电图（机械联动实验）   研究干预之前、期间和之后记录的脑电图情况分布如图4所示。在针刺和假针刺刺激之后，在任何频段上，两组之间的相对脑电图频谱功率分布均无差异。Δ（F＝0.6；P＝0.5），θ（F＝0.5；P＝ 0.5），α（F＝1.3；P＝0.3）和β（F＝1.6；P＝0.2）。同样，对于任何一个频段，两组之间的脑电图地形图均无明显差异（所有P> 0.6）。对于脑电图绝对功率分布，观察到相似的结果（数据未显示）。

图3 在1周的随访期内,针刺和假针刺刺激之间的短期效果评估。

图4 在1周的随访期内,针刺和假针刺刺激的脑电图情况。 讨论   这项概念验证研究表明，与假针刺刺激相比，针刺对慢性胰腺炎患者的慢性腹痛具有镇痛作用。但这种效果持续时间很短，在1周后的随访中，患者的疼痛评分和健康自评指标均未见明显改善。通过脑电图评估，针刺对皮质疼痛过程没有影响。 

针刺和内脏痛   针刺对慢性胰腺炎患者内脏痛的镇痛效果尚未得到深入研究。据我们所知，本研究开展前仅有一项相关研究。该项研究在30年前进行，作者研究了电针刺和经皮神经电刺激对23例慢性胰腺炎引起的慢性腹痛患者的影响。电针刺和经皮电神经刺激对疼痛症状的均未产生显着影响。这与本研究的结果不一致，我们发现，与假针刺刺激相比，针刺组的临床疼痛评分显着改善。二者的实验方案存在许多不同。我们使用了更多不同位置的穴位和不同针刺技术。这说明选择最佳穴位和适当的针刺技术以达到充分镇痛作用的重要性。在本研究中，假针刺刺激后出现了相对较强的安慰剂作用，说明假针刺刺激虽然未穿透皮肤，但它可能不是生理惰性刺激。因此，有其他针刺相关研究表明，安慰剂/假针刺刺激组的疼痛减轻程度相近，在镇痛研究中也报道了类似的安慰剂作用。 支持针刺镇痛作用的证据越来越多。

然而，大多数来自动物模型，而来自临床研究的证据却很少。针刺治疗肌肉骨骼疾病的疼痛已得到最广泛的研究。Witt等人的一项大型研究表明，针刺可减轻膝关节骨关节炎患者的疼痛，但效果持续时间较短。因此，需要多次针刺来维持长期的临床效果。Berman等人建议，慢性腰痛的最佳治疗方案应是在8周内进行10-12次针刺治疗。这些研究与我们的研究发现非常吻合，由于针刺对慢性胰腺炎患者的镇痛作用持续时间短，在1周的随访期内未见效果。因此，可能需要反复针刺治疗以延长慢性胰腺炎患者的镇痛效果。 针刺治疗胃肠道疾病也有研究，但是，仅少数研究对假针刺对照进行了设计。在一项针对术后肠梗阻的针刺研究中，针刺不仅减少了术后排便时间，还减少了术后对镇痛药的使用，这提示了针刺治疗在胃肠系统的广泛作用。在另一项涉及肠易激综合征患者的研究中，患者生活质量作为主要的预后指标，在针刺治疗后得到改善。

在我们的研究中，两组的健康自评指标（PGIC）没有显着差异。这表明，尽管临床疼痛评分有所改善，但缓解疼痛的持续时间短，仍不足以改善整体健康状况。为了获得整体健康状况的改善，可能需要更持久、更明显的镇痛效果，可以通过反复针刺疗法来实现。 在我们最近的一项对照研究中，没有观察到针刺对健康志愿者的实验性内脏痛（直肠球囊扩张）的影响。这说明正常疼痛系统和敏化疼痛系统对针刺的反应可能有所不同。已有报道，辅助性镇痛药如加巴喷丁类药物等，在具有正常疼痛系统的健康对照中没有镇痛作用，而对中枢性疼痛通路致敏的患者有显著的镇痛作用。

 脑活动和针刺   以前的研究试图使用脑电图描述针刺的中枢镇痛机制。然而，这些研究的结果并不一致，因为有些研究能够观察到所有光谱带都发生了变化（即α、β、Δ和θ），有些研究甚至没有发现任何变化。最近的一项研究探讨了针刺对实验性内脏痛的假控制作用，同时记录了静息状态的脑电图。尽管基根据疼痛强度的主观报告显示，有心理物理效应，但并未观察到脑电活动的变化，这与本研究的结果一致。 针刺和假针刺刺激之间皮层神经振荡的无显着差异可能表明针刺主要是皮层下的抗伤害作用。由于脑电图主要对大脑皮层的变化敏感，因此该技术不适用于皮层下结构的研究，因此，本研究未提供 “皮层下假说”的直接证据。然而，先前基于替代功能成像技术的研究为针刺的“皮层下假说”提供了基础。有两项评估功能性磁共振成像对针刺反应的研究表明，皮层下结构兴奋性增加。在这些区域的活动可能导致下行抑制通路的激活，从而再次调节脊髓水平的伤害性输入。沿着这一思路，先前的研究已经证明了下行抑制参与了针刺的镇痛作用，如弥漫性伤害性抑制控制（下行抑制的一种临床可测量形式）所评估的。下行调控受损被认为在许多慢性疼痛疾病（包括疼痛性慢性胰腺炎）的疼痛发病机制中起重要作用，因此，下行抑制正常化可能是针刺缓解疼痛的机制之一。 除了脑电图和功能磁共振成像以外，还有各种其他方法能够揭示针刺对疼痛的潜在作用机理。其中，包括脑磁图谱、正电子发射断层扫描和疼痛诱发皮层电位。然而，至今结果仍是矛盾的，还需要进行更多的研究才能充分理解这种复杂的机制。 

方法的思考   为避免遗留效应，我们将为期4周的研究分开进行。时间段的选择是根据先前的研究决定的，较短的时间段（2周）足以消除针刺或假针刺刺激的任何作影响，并恢复疼痛系统的正常生理状态。此外，本研究中所观察到针刺短期作用使遗留效应不会影响后续研究。 针刺穴位的组合数量几乎是无限的。因此，本研究中的针刺穴位组合可能不是最理想的慢性胰腺炎疼痛治疗组合。但是，为了程序标准化，包括一个有效的假针刺刺激程序，无法使用可能更有效的个性化方法。在未来的研究中，可以增加更多的针刺穴位组合以增强镇痛作用。 研究参与者之间的交流可能会影响盲法的有效性。但是，在本研究中，所有参与者互不知情，且来自各行各业。这项研究使用单盲实验，并未向研究人员隐瞒分组情况，且不可能进行双盲实验。然而，由于因为受试者不能看到或与研究者交流，我们不怀疑缺乏双盲会对结果产生显著影响。 

结论   本研究为针刺对慢性胰腺炎患者的镇痛作用的提供了概念上的证据。尽管针刺的效果是短暂的，但该框架可能被用于概念化针刺治疗内脏疼痛的未来试验。反复针刺可似乎是强制性的诱导持续疼痛缓解，应对其进行进一步的探索。 

中西合璧述评

针刺穴位具有镇痛作用已被大量临床研究所证实，但是大多数的研究是针刺治疗肌肉骨骼疾病的疼痛，而针刺对内脏痛的镇痛效果尚未得到深入研究。该研究为针刺对慢性胰腺炎患者的镇痛作用的提供了概念上的证据，提示针刺穴位对内脏痛是具有一定的镇痛作用。 以前大多数针刺镇痛研究都缺乏一个适当的盲对照条件。该研究的新技术使针刺进行盲法研究可行性增加，其证据的可信度增加。所有参与者虽不知情，但针刺/假针刺刺激的心理物理效应，还是使假针刺刺激在镇痛研究中有类似的安慰剂作用，但针刺的镇痛效果明显好于假针刺刺激，证实了针刺与假针刺刺激确实具有不一样的治疗效果。如何使针刺镇痛研究的设计更具盲法有效性，研究更具可信度，有待大家进一步探索。

翻译：张陈麟

述评：陆黎