研究进展丨黑子清教授:肝移植围术期肾损伤和肺损伤研究进展

2021
01/15

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米勒之声
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前言  

黑子清教授从器官损伤影响康复、围术期急性肾损伤、肝缺血再灌注损伤和围术期肺损伤四个方面全面介绍了肝移植患者围术期重要器官损伤的系列研究。他们的团队通过建立自体原位肝移植模型、动物实验和细胞实验等,全面探索了肝移植患者肝、肾、肺损伤的相关机制和通路,并提出了麻醉药物右美托咪定、丙泊酚对移植肝的保护作用。黑子清教授指出:制定重要脏器保护综合措施,对改善患者的预后具有十分重要的作用。

01  
器官损伤影响患者康复  

 

 

1.1终末期肝病是我国仅次于心脑血管病和恶性肿瘤的第三大致死性疾病,严重威胁人民的生命健康。

肝移植是治愈各种终末期肝病唯一有效的手段,但继发的重要器官损伤是导致患者不良预后和死亡的最主要原因。终末期肝病患者器官功能多处于脆弱状态。

肝脏移植创伤大,手术复杂,围术期存在复杂的病理生理变化。术后各种并发症发生率高,病死率达8%~31%。

并发症严重影响肝移植患者预后:肺损伤、肾损伤、SIRS、脑损伤、心肌损伤。

1.2肝移植围术期器官损伤的流行病学研究——终末期肝病使器官功能处于脆弱状态。

①肝硬化患者肺高压发生率为5.33%;

②肝移植急性肺损伤发生率为25.8%,ARDS发生率为6.6%;

③肝移植术后脑病的发生率为21%;

④肾功能正常肝移植急性肾损伤的发生率为43%;

⑤肝移植术后全身炎症反应综合征SIRS的发生率为45%。

02  
肝移植围术期肾损害  

 

 

2.1概述

以AKI标准进行分析,肝移植急性肾损伤的发生率超过60%。前瞻性研究发现术前血肌酐、尿素氮正常的患者,肝移植术后急性肾损伤的发生率仍有43.9%,1期、2期、3期分别占56%、28%、17%。对危险因素进行相关分析,术中持续性低血压(>5 min)及术前血β2MG增高肝移植急性肾损伤是独立的危险因素。



2.2动物学实验


2.3细胞学实验

复制内毒素和胆红素刺激肾小管上皮细胞损伤模型,证明内毒素和胆红素加重了细胞的缺氧复氧损伤,发现缝隙连接信号通路参与了损伤的线索。

2.3.1不同研究方法均显示:Cx32蛋白的表达变化和肝移植术后的急性肾损伤变化高度一致。敲除了小鼠的Cx32基因后,肝移植术后的急性肾损伤显著下降,其机制与其介导的线粒体凋亡密切相关。完整的阐述了Cx32通过传递ROS,进而调控NF-KB/P53/Puma信号通路介导的线粒体凋亡对肝移植术后急性肾损伤的影响。

2.3.2另一项研究结果还显示,Cx32还可以通过抑制内质网应激介导的凋亡对肝移植术后的急性肾损伤产生保护作用。抑制Cx43蛋白的GJ活性,可减弱相邻细胞间的ROS传递,抑制氧化应激和炎症反应,从而减轻肝移植后的AKI。

2.4保护研究

2.4.1丙泊酚:丙泊酚抑制缝隙连接减轻术后肾损伤。

2.4.2右美托咪定可以通过降低Cx32蛋白水平抑制GJ活性,从而减轻缺氧/复氧导致的肾细胞凋亡。

2.4.3乌司他丁对肝移植肾的保护作用:ICU停留时间、需要血液透析的比率比对照组少。

总结:肝移植术中肾保护措施

①尽可能缩短无肝期,有助于减轻肾损害。

②脱水利尿药:无肝前期和新肝期出现少尿时,给予强效髓袢利尿剂速尿(20~110 mg),若无反应,加用甘露醇(100~200 ml)。

③Terlipressin:使内源性血管收缩系统活性接近正常;增加肾血流量、GFR、尿量,肾功能得到改善。

④应用乌司他丁能起到保护作用。


03  
肝移植肝缺血再灌注损伤  

 

 

3.1概述

肝缺血再灌注损伤是肝移植必然经历病理生理过程,引起的严重早期肝功能不全发生率约23.6%~39.5%。移植肝损伤呈动态性变化。患者移植肝损伤的动态性变化与Cx32蛋白表达一致。

3.2动物实验

敲除Cx32蛋白后可以减轻移植肝损伤。其机制与Cx32介导的线粒体凋亡有关。丙泊酚可以通过抑制Cx32蛋白的功能对移植肝损伤产生保护作用。

3.3细胞学实验

转录因子Brg1介导的Nrf2/HO-1抗氧化应激系统在移植肝的损伤过程中发挥着重要的作用。

3.4保护研究

3.4.1干细胞移植:骨髓间充质干细胞可以减轻移植肝的损伤。

3.4.2右美托咪定和丙泊酚可以增强干细胞的旁分泌作用从而增强干细胞对移植肝的保护。

3.4.3异丙酚后处理可通过抑制NADPH氧化酶Nox2及随后的炎症和氧化应激减轻肝移植术后肝脏I/R损伤。

04  
肝移植围术期肺损伤  

 

 

4.1概述

术后ALI的发生率9.2%~77.0%。我国对91例患者进行研究发现,ALI发病率为27.5%。肝移植围术期会出现氧合障碍和轻度肺损伤,术中肺泡灌洗液炎性因子水平增加,肺损害病情与术中输血输液量超量密切相关。

4.2动物实验

在门腔静脉阻断和开放后60分钟出现肺病理学损伤。血浆和肺组织的血栓素和前列环素、内皮素和一氧化氮的比例失调是一个重要的原因。

4.3细胞学实验

4.3.1从氧化应激的角度阐述肝移植术后肺损伤与ERK1/2介导的STAT-3信号通路有关。证实了氧化应激在肝移植术后的肺损伤的作用和丙泊酚的保护作用。证明了中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂和SERPINB1均可减少肺中性粒细胞浸润和肺氧化应激,最终恢复肝移植术后肺屏障功能。


4.4早期肺损伤的预测

呼出气体冷凝液(EBC)等体液样本中寻找OLT术后远隔器官损伤早期预测因子,呼出气体冷凝液(EBC)分析是一个可以检测肺部炎症和氧化损伤指标的无创方法,可以用于预测OLT导致的ARDS的发生。

4.5保护研究

4.5.1右美托咪定预处理可以减轻SD大鼠肝移植导致的肺损伤,该保护作用可能与TLR4/NF-κB通路有关。

4.5.2通过蛋白组学的方法验证肺组织的差异蛋白,寻找了可能的干预靶点SERPINB1;进一步在动物实验验证SERPINB1在OLT诱导的ALI中的作用;证实SERPINB1通过EFK1/2/STAT3/HO-1通路减轻肺部炎症、改善氧化损伤,从而减轻OLT导致的ALI。

4.5.3肺部并发症:临床回顾性研究证实墨尔本评分第二版诊断标准的可信度。

4.5.4保护性装置:术中雾化吸入设备。

总结

①限制性液体治疗策略;

②减少术中出血,从而达到减少输血和输液量;

③一旦发现出现肺损伤,则使采用低潮气量(6~8 ml/kg)加适度呼吸末正压通气;

④使用减轻炎症反应药物,如乌司他丁;

⑤围术期雾化吸入。

来源:围术期医学论坛

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
肺损伤,围术期,肝移植,损伤,丙泊酚,Cx32

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