前沿:干细胞治疗慢性阻塞性肺疾病的研究进展

2021
01/14

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杭吉泰迪干细胞
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肺是由40多种不同的分化类型细胞组成的复杂器官,不同的祖细胞群位于成年人类肺的不同解剖区域(例如肺上皮干细胞)

慢性阻塞性肺疾病(简称“慢阻肺”),英文简称“COPD”,就是人们常说的慢性支气管炎和肺气肿,主要症状为长时间咳嗽、咳痰以及气短,是慢性支气管炎和肺气肿的总称。因其早期起病隐匿容易被忽视,又被称为“沉默的疾病”。

慢性阻塞性肺部疾病的病因是什么

吸烟是COPD最主要的危险因素,此外,室内和室外空气污染,职业粉尘和烟雾,呼吸道感染,遗传因素和长期哮喘也是COPD的危险因素。

烟草烟雾的反复作用可引起炎性细胞的聚集、活化和炎性介质的产生、使体内氧化损伤、直接导致慢性阻塞性肺病的发生。

预计到2020年将成为全球疾病死亡率的第三大原因",其现行治疗方案旨在缓解症状,避免急性加重,提高患者的生活质量,但不能阻止其进展或修复受损肺组织及功能,无法降低该疾病的死亡率。因此,迫切需要研究针对COPD新的治疗方法以解决此难题。

肺是由40多种不同的分化类型细胞组成的复杂器官,不同的祖细胞群位于成年人类肺的不同解剖区域(例如肺上皮干细胞)。通过动物模型实验及临床试验发现,组织特异性干细胞和骨髓来源干细胞能够促进受损伤的肺再生新的肺组织。这提示我们,通过给予外源性干/祖细胞或激活内源性干/祖细胞来达到治疗COPD的目的,是一种新的可行的治疗方案。

呼吸系统的内源性干细胞种群

一、大气道干细胞的作用

肺内气管和左、右主支气管内的假复层上皮中,含有基底细胞,属于未分化的干细胞,在滋养层细胞表面抗原2(TROP2)作用下,基底细胞增殖率明显升高,因此我们推测,或许可以通过TROP2促进气管、支气管基底细胞的分化再生这一-方式来达到治疗COPD的目的。

二、黏膜下支气管干细胞的作用

人气道黏膜下支气管腺的导管细胞也同大气道 干细胞- -样通过在表面表达CK5, CK14,p63 等而具备了干细胞的分化特性。Swa-tekAM等人从肺移植所致闭塞性细支气管炎患者的尸检肺标本中获得了与导管腺干细胞相似类型的细胞(p63+,CK5+,CK14+),并发现这些干细胞的增殖能力随着疾病的进展而下降表明气道黏膜下干细胞的衰竭可能是肺衰竭的一种机制,这提示我们导管腺细胞或可损伤的肺组织中起到修复作用

三、支气管肺泡干细胞的作用

在肺中,支气管肺泡干细胞(BASCs)仅在支气管肺泡导管连接出发现,正常情况下处于静止状态,肺损伤时会发生反应性增殖,同时修复受损肺组织。

四、肺泡干细胞的作用

研究人员在小鼠模型实验中发现,肺泡上皮2型细胞表面能够表达axin-2(这是一种调节Wnt信号通路中β-连环蛋白稳定性的蛋白,具有调节干细胞的自我更新和谱系特异性分化的作用),并显示出了和干细胞相同的特征包括自我更 新能力和分化为肺泡1型细胞的能力。

五、肺组织间充质干细胞的作用

研究中发现,在同一环境内进行培养时,间充质干细胞还能促进气道上皮干细胞的增值和分化。

外源性干细胞种群的作用

目前有部分学者对外源性间充质干细胞(骨髓间充质干细胞、羊水间充质干细胞、脂肪间充质干细胞等)治疗COPD的有效性进行了深入的研。临床前研究表明,间充质干细胞(MSCs)可以通过抗炎,免疫调节,旁分泌和组织修复作用以及促进内源性干细胞增殖等途径参与纠正COPD造成的肺损伤。

一、抗炎、免疫调节作用

MSCs对先天性和适应性免疫系统细胞的影响,以及对蛋白酶和蛋白酶抑制剂之间平衡的调节。MSCs的免疫调节作用包括抑制T细胞和B细胞增殖,诱导调节性B细胞和T细胞并使单核细胞、巨噬细胞和树突细胞更倾向于表现为抗炎和耐受性表型。研究表明,MSC与巨噬细胞相互作用进而调节炎症反应。

二、抗菌作用

MSCs不但具有抗炎作用而且能够抗微生物。其中包括通过激活其他炎症细胞分泌免疫介质以间接发挥作用,以及直接抑制作用。有实验表明,MSCs的直接和间接作用都可能有助于宿主对人侵病原体的防御反应,这可能与预防或治疗COPD急性加重有关。

三、旁分泌效应

MSCs经旁分泌途径,参与调解生长因子的分泌,进而影响肺组织细胞及血管内皮细胞等的再生。有研究表明给予COPD患者MSCs治疗后, 其体内的HGF, EGF , VEGF等的mRNA表达与对照组相比有所增加,损伤肺内出现了组织再生和修复。这些生长因子被认为有助于肺组织结构的恢复,而HGF的特异性与MSCs的抗凋亡作用有关。以上作用机制对治疗COPD具有指导意义。

四、肺组织修复作用

肺气肿的组织破坏的特征是肺泡附着的丧失,而MSCs治疗可以恢复肺气肿动物模型中受损的肺泡结构。因此,我们提出MSCs在上皮细胞中的植,人和转分化有助于肺气肿中破坏的肺结构的重建。

临床应用与展望

内源性干细胞分化程度更高,是否有更好的干预方式可以激活其活性,促进他们向受损的肺组织分化,仍需进一步研究,另外内源性干细胞不易被分离获取。相比之下。外源性干细胞作用机制相对明确,易于获取,实验技术成熟,且已有临床研究证明间充质干细胞治疗COPD的临床价值很高,希望干细胞疗法为COPD带来新曙光。

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关键词:
内源性干细胞,干细胞,支气管,肺气肿,治疗,充质,肺泡

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