头颈部肿瘤、骨与软组织肿瘤这样用药，患者获益最大

12月29日，国家卫生健康委办公厅印发了新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2020年版）的通知。

该政策文件的下发，旨在规范新型抗肿瘤药物临床应用，提高肿瘤合理用药水平，保障医疗质量和医疗安全，维护肿瘤患者健康权益。所涉及的药品包括小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物。

今天分享头颈部、骨与软组织肿瘤用药。

头颈部肿瘤用药

一、尼妥珠单抗Nimotuzuma

制剂与规格：注射液：50mg（10ml）/瓶

适应证：与放疗联合治疗EGFR基因阳性表达的Ⅲ～Ⅳ期鼻咽癌。

合理用药要点：

1.首次给药应在放射治疗的第一天，并在放射治疗开始前完成。之后每周给药一次，共8周，患者同时接受标准的放射治疗。

2.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻。

3.尚未确定18岁以下儿童使用本品的安全性和疗效。

4.应由熟练掌握EGFR检测技术的专职人员进行EGFR表达水平的检验。

5.尼妥珠单抗冻融后抗体大部分活性将丧失，故在储存过程中严禁冷冻。

6.尼妥珠单抗配制的溶液在输液容器中2～8℃时，其物理和化学稳定性可保持12小时，在室温下可保持8小时。储存时间超过上述时间，不宜继续使用。

7.孕妇或没有采取有效避孕措施的妇女应慎用。本品属于IgG1类抗体，由于人IgG1能够分泌至乳汁，建议哺乳期妇女在本品治疗期间以及在最后一次给药后60天内停止哺乳。

二、索拉非尼Sorafenib
制剂与规格：片剂：200mg

适应证：治疗局部复发或转移的进展性的放射性碘难治性分化型甲状腺癌。

合理用药要点：

1.空腹给药，用药前无需进行基因检测。若长期病情稳定，不需服用此类药物。

2.存在可疑的药物不良反应时，可能需要暂停和/或减少索拉非尼剂量。

3.最常见的不良反应有腹泻，乏力，脱发，感染，手足皮肤反应，皮疹。

4.对索拉非尼或本品任一非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。

5.与UGT1A1途径代谢/清除的药物联合应用时，需谨慎；与多西他赛联合应用时，需谨慎；与CYP3A4诱导剂联合应用时可导致索拉非尼的药物浓度降低；与新霉素联合应用可导致索拉非尼的暴露量下降。

三、纳武利尤单抗 Nivolumab

制剂与规格：注射液：40mg（4ml）/瓶、100mg（10ml）/瓶

适应证：

本品适用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（定义为表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者。

合理用药要点：

1.对于接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（定义为表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌患者推荐给药方案为3mg/kg或240mg固定剂量，静脉注射，持续30分钟，每2周一次，直至出现疾病进展或产生不可接受的毒性。只要观察到临床获益，应继续本品治疗，直至患者不能耐受。有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药，不建议增加或减少剂量。

2.纳武利尤单抗可引起免疫相关性不良反应,应持续进行患者监测（至少至末次给药后5个月），因为不良反应可能在纳武利尤单抗治疗期间或纳武利尤单抗治疗停止后的任何时间发生。对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂停纳武利尤单抗治疗并给予糖皮质激素。若使用糖皮质激素免疫抑制疗法治疗不良反应，症状改善后，需至少1个月的时间逐渐减量至停药。快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果虽使用了糖皮质激素但仍恶化或无改善，则应增加非糖皮质激素免疫抑制剂治疗。在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗期间，不可重新使用纳武利尤单抗治疗。在接受免疫抑制剂治疗的患者中，应使用预防性抗生素预防机会性感染。若出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。

3.出现轻中度输液反应的患者在接受纳武利尤单抗治疗时应密切监测，并依照输液反应的治疗指南预防用药。如果出现重度或危及生命的输液反应，必须停止纳武利尤单抗治疗，给予适当的药物治疗。

4.纳武利尤单抗有可能会经母体传输至发育中的胎儿。不建议在妊娠期间、在不采用有效避孕措施的育龄期女性中使用纳武利尤单抗，除非临床获益大于潜在风险。应在最后一次应用纳武利尤单抗后至少5个月内采用有效避孕措施。无法排除会对新生儿/婴儿造成风险，在考虑母乳喂养对孩子的益处以及治疗对妇女的益处后，必须做出是停止母乳喂养还是停止纳武利尤单抗治疗的决定。

5.尚未确立本品在18岁以下儿童中的安全性和疗效，在老年人群中无需调整剂量。

6.轻或中度肾功能损伤患者无需调整剂量。重度肾功能损伤患者的数据有限。轻或中度肝功能损伤患者无需调整剂量，没有对重度肝功能损伤患者进行本品的相关研究，重度（总胆红素＞3倍ULN和任何AST）肝功能损伤患者必须慎用本品。

7.应避免在基线开始纳武利尤单抗治疗前使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂。

四、西妥昔单抗Cetuximab
制剂与规格：注射液：100mg（20ml）/瓶

适应证：

本品用于治疗头颈部鳞状细胞癌：与铂类和氟尿嘧啶化疗联合用于一线治疗复发和/或转移性疾病。

合理用药要点：

1.本品必须在有抗肿瘤药物使用经验的医师指导下使用。在用药过程中及用药结束后1小时内，需密切监测患者的状况，并必须配备复苏设备。

2.本品应储存在2～8℃，开启后应立即使用，禁止冷冻。请置于儿童不可触及处。

3.在首次滴注本品之前至少1小时，患者必须接受抗组胺药物和/或糖皮质激素药物的预防用药。建议在后续治疗中，每次使用本品前都给予患者上述预防用药。

4.所有适应证，本品每周给药一次。初始剂量按体表面积为400mg/㎡，之后每周给药剂量按体表面积为250mg/㎡。

5.本品与铂类化合物为基础的化疗药物联合应用于复发和/或转移性头颈部鳞状细胞癌的治疗，随后继续使用本品进行维持治疗，直至疾病进展。化疗药物的使用必须在本品滴注结束1小时之后开始。

6.无论EGFR的表达状况如何，所有有效性终点均证实有临床获益。尚无证据证实EGFR表达等相关标志物检测能预测本品在头颈部鳞状细胞癌患者中的疗效。

7.EXTREME是一项纳入442例局部复发和/或转移性头颈部鳞状细胞癌患者的多中心Ⅲ研究。CHANGE2是一线治疗中国头颈部复发性和/或转移性鳞状细胞癌患者的疗效和安全性的Ⅲ研究。中国研究（CHANGE2）的有效性结果与全球研究（EXTREME）结果一致。

8.本品可使用输液泵、重力滴注或注射泵进行静脉给药。首次给药应缓慢，滴注速度不得超过5mg/分钟。建议滴注时间为120分钟，随后每周给药的滴注时间为60分钟，滴注速度不得超过10mg/分钟。

9.本品的主要不良反应有皮肤反应，发生率约80%以上，约超过10%的患者发生低镁血症，10%以上患者发生轻到中度的输液反应，1%以上的患者会发生重度输液反应。

10.尚无儿童患者的用药经验，未确立本品在未满18岁患者中的有效性。老年患者无需调整剂量。75岁以上患者的用药经验有限。

11.本品的药代动力学性质不会受种族、年龄、性别、肝肾状况的影响。到目前为止，仅对肝肾功能正常的患者进行过本品的相关研究。

骨与软组织肿瘤用药

一、依维莫司 Everolimus
制剂与规格：片剂：2.5mg、5mg、10mg

适应证：

1.需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症（TSC）相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）成人和儿童患者。

2.用于治疗不需立即手术治疗的结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤（TSC-RAML）成人患者。

合理用药要点：

1.肝功能损伤会使依维莫司暴露量增加，按如下方式进行给药调整：

（1）轻度肝功能损伤：推荐剂量为每天7.5mg；如果不能很好地耐受，可将剂量降至每天5mg。

（2）中度肝功能损伤：推荐剂量是每天5mg；如果不能很好地耐受，可将剂量降至每天2.5mg。

（3）重度肝功能损伤：如果预期的获益高于风险，可以采用每天2.5mg，但不得超过这一剂量。

2.用药期间必须注意常见的口腔炎等；应特别注意间质性肺炎的发生，可能会发生肌酐、血糖和血脂异常，注意用药期间复查。

3.避免合并使用强效CYP3A4诱导剂，确需合用的，需增加剂量，最大剂量每天20mg。如需使用CYP3A4中度抑制剂或P-糖蛋白抑制剂，减量至每天2.5mg，如果耐受可增加至剂量每天5mg。

4.在本品治疗期间应避免接种活疫苗，避免与接种过活疫苗的人密切接触。

5．妊娠妇女服用时可能对胎儿产生危害，应充分告知。

二、地舒单抗 Denosumab
制剂与规格：注射液：120mg（1.7ml）/瓶

适应证：

治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤（GCTB），包括成人和骨骼发育成熟（定义为至少一处成熟长骨且体重≥45 kg）的青少年患者。

合理用药要点：

1.地舒单抗治疗120mg每4周1次皮下注射（上臂、大腿或腹部），禁止静脉、肌肉和皮内注射，治疗第1个月的第8和第15天需地舒单抗120mg皮下补充注射各1次。

2.地舒单抗治疗前必须先检测血钙水平，如有低钙血症需要先纠正。对于有易发生低钙血症和矿物质代谢失衡倾向患者（如有甲状旁腺功能减退症史、甲状腺和甲状旁腺手术史、营养不良、小肠切除、严重肾功能损伤者），临床需密切监测其血肌酐及血电解质水平（如磷和镁），并指导此类患者关注低钙血症的症状，每日服用钙500mg和维生素D 400IU以治疗或预防低钙血症。地舒单抗不宜与双膦酸盐合并用药。

3.服用免疫抑制剂或免疫系统受损的患者接受地舒单抗治疗发生严重感染的风险可能会增加，用药前需充分考虑效益-风险比。对于使用地舒单抗发生严重感染者，医师应评估继续用药的风险。

4.下颌骨坏死（可自发性发生）通常伴随着拔牙和延迟愈合的局部感染发生。地舒单抗开始治疗前应进行常规的口腔检查，治疗开始后需保持良好的口腔卫生。治疗期间避免侵入性齿科手术和操作（如拔牙、牙科植入、骨手术等）。如发生下颌骨坏死，针对下颌骨坏死的治疗可能反倒加重病情，此时应考虑停药。

5.建议育龄期妇女在接受治疗期间以及在最后一剂治疗后至少5个月内采取有效的避孕措施。

6.常见不良反应包括关节痛、头痛、恶心、背部疼痛、疲劳和四肢疼痛。

7.禁忌证：低钙血症、超敏反应、牙科或口腔术后创口未愈合。

8.美国《NCCN骨肿瘤临床实践指南（V.1.2020）》将地舒单抗作为骨巨细胞瘤的优先推荐用药。

9.有推荐地舒单抗用于不可切除的GCTB患者；用于可切除GCTB患者的术前新辅助治疗。

10.地舒单抗用于多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移患者中骨相关事件（SREs）预防的新适应证上市申请（sNDA）已于2020年4月被国家药品监督管理局正式受理。

三、安罗替尼 Anlotinib

制剂与规格：胶囊：8mg、10mg、12mg

适应证：

适用于腺泡状软组织肉瘤（ASPS）、透明细胞肉瘤（CCS）以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤（STS）患者的治疗。

合理用药要点：

1.安罗替尼的推荐剂量为12mg每日一次早餐前口服。连续服药 2周，停药1周，即3周（21天）为一个治疗周期，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。用药期间如出现漏服，确认距下次用药时间短于12小时，则不再补服。

2.安罗替尼所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和/或调整剂量等方式处理。根据不良反应程度，建议按以下方法调整剂量：（1）第一次调整剂量：10mg，每日一次，连服2周，停药1周。（2）第二次调整剂量：8mg，每日一次，连服2周，停药1周。如8mg剂量仍无法耐受，则永久停药。发生非出血性不良反应时，参照表7的总原则进行剂量调整。

3.出血是安罗替尼最重要的不良反应，具有出血风险、凝血功能异常患者应慎用安罗替尼，服药期间应严密监测凝血酶原时间和INR。一旦出现2级出血事件应暂停用药，如2周內能恢复至＜2级者下调一个剂量继续用药；如再次出现，应考虑永久停药。一旦出现3级或以上的出血事件，永久停药。当发生出血的不良反应时参照表8进行剂量调整。

用药前4周内出现≥CTCAE 3级的任何出血事件、存在未愈合创口、溃疡或骨折和6个月内发生过动/静脉血栓事件如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作）、深静脉血栓及肺栓塞的患者，应在医师指导下用药，对合用华法林的患者应每1～2周监测凝血酶原时间和INR值，并注意临床出血迹象。

4.高血压是安罗替尼最常见的不良反应，用药期间应密切监测血压，高血压多在开始服药后2周内出现，利尿剂、β受体阻滞剂和钙通道拮抗剂等常规降血压药物一般可以控制。开始用药的前6周应每天监测血压，后续用药期间每周监测血压2～3次，发现血压升高或头痛头晕症状应积极与医师沟通并在医师指导下接受降压药物治疗，暂停安罗替尼治疗或剂量调整。当发生3～4级高血压（收缩压≥180mmHg或舒张压≥110mmHg），应暂停用药；如恢复用药后再次出现3～4级高血压，应下调一个剂量后继续用药。如3～4级高血压持续，建议停药。出现高血压危象的患者，应立即停药并接受心血管专科冶疗。

5.安罗替尼可延长QT/QTc间期，QTc间期延长可导致室性快速性心律失常（如尖端扭转型室性心动过速），死亡风险增加。患有先天性长QT间期综合征的患者应避免用药，患有充血性心力衰竭、血电解质异常或使用已知能够延长QTc间期药物的患者应定期（每3～6周）接受心电图和血电解质的检测。连续两次独立心电图检测QTc间期＞500ms的患者应暂停用药，直至QTc间期≤480ms或降至基线水平（当基线QTc间期＞480ms），应下调一个剂量用药。对于出现任何级别的QTc间期延长（≥450ms）并伴有尖端扭转型室性心动过速、多形性室性心动过速、严重心律失常的患者应永久停药，并及时去心血管专科就诊。

6.基础心功能异常的患者，应每6周做心脏功能检查，如出现Ⅲ/Ⅳ级心功能不全或心脏彩超显示左室射血分数＜50％的患者应停药。

7.肿瘤患者肺及胸膜下病灶退缩存在自发性气胸风险，安罗替尼治疗期间或治疗后突发胸痛或呼吸困难等症状应立即就医，确认气胸后应行胸腔闭式引流术或其他医学干预。

8.安罗替尼可引起转氨酶或总胆红素升高。轻中度肝功能损伤患者慎用，重度肝功能损伤患者禁用。服用安罗替尼期间应监测转氨酶和胆红素，建议在治疗开始前、每个治疗周期以及临床需要时检测肝功能（ALT、AST、胆红素）。当患者发生2级肝功能异常时，应增加检测频率，当患者发生3～4级转氨酶或总胆红素升高时，应暂停用药，同时每周检测转氨酶及总胆红素2～3次，2周内恢复至＜2级后可下调一个剂量继续用药；如下调剂量后仍出现3～4级转氨酶或胆红素持续升高，建议停药。

9.基础肾功能损伤患者慎用安罗替尼，建议每6周检查尿常规，对连续2次尿蛋白（++）以上者进行24小时尿蛋白定量检测，根据不良反应级别采取暂停用药、剂量调整和永久停药等处理措施。

10.在安罗替尼治疗开始前，建议检测基线甲状腺功能，在治疗期间，对所有患者应密切观察甲状腺功能减退的体征和症状，定期进行甲状腺功能的实验室监测，对于甲状腺功能减退的患者规范治疗。

11.安罗替尼可导致腹泻，注意评估是否有脱水或电解质失衡，必要时考虑静脉补液，使用洛哌丁胺、益生菌和蒙脱石散治疗。严重时也可考虑预防性抗生素治疗并加用生长抑素。对发生严重或持续性腹泻甚至脱水的患者，需要鉴别其他腹泻原因（肠道菌群紊乱、免疫功能低下、类癌综合征等），可采取暂停用药、下调一个剂量直至永久停药措施，并根据腹泻原因积极治疗。

12.安罗替尼治疗可以出现口腔疼痛、口腔黏膜炎和牙疼。牙龈、口腔肿痛患者应保持口腔清洁、止痛，防治多重感染，防止口腔黏膜炎进一步加重。推荐使用含利多卡因、碳酸氢钠或氯己定等成分的含漱剂或涂剂对症处理，促进口腔黏膜愈合。注意均衡营养和水的摄取，膳食个体化，避免热、辛辣食物，忌烟酒，禁用含酒精的含漱剂，必要时可到口腔专科就诊。发生牙龈、口腔肿痛时，可采取暂停用药、下调一个剂量直至永久停药措施。

13.手足综合征多在安罗替尼给药2周内出现，表现为手足掌底部位皮肤肿胀、剥落、水泡、皲裂、出血或红斑的复合表现，常伴有疼痛。2级手足综合征患者应采取对症治疗处理，包括加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染，避免压力和摩擦；局部使用含尿素和糖皮质激素成分的乳液或润滑剂；发生感染时局部使用抗真菌药或抗生素治疗，建议在皮肤专科医师指导下使用。如出现≥3级的手足综合征，应下调一个剂量后继续用药。如不良反应仍持续，应停药。

14.出现高脂血症的患者建议调整为低脂饮食。≥2级的高胆固醇血症（≥7.75mmol/L）或≥2级的高甘油三酯血症（≥2.5倍ULN），应使用羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂等降血脂药物治疗。

15.尚不确定安罗替尼是否可导致癫痫或增加癫痫风险，既往有癫痫病史的患者应慎用。

16.可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）在VEGFR抑制剂类药物治疗肿瘤中有报道，并且可能致命。在安罗替尼研究中尚未报告此类事件发生，在实际使用过程中，应密切监测相关的症状和体征，一旦发生RPLS的患者应永久停药。

17.安罗替尼可能影响患者伤口愈合，建议准备接受外科手术的患者暂停给药以预防术后伤口愈合延迟，术后何时恢复用药由临床医师根据患者具体情况判断。

18.目前缺乏18岁以下患者应用安罗替尼安全性和有效性资料。≥65岁老年患者使用安罗替尼时，无需调整用药剂量。

19.育龄期女性在接受安罗替尼治疗期间和治疗结束至少6个月内应采取有效的避孕措施，妊娠期及哺乳期妇女禁用。

20.建议安罗替尼避免与CYP1A2和CYP3A4/5的强抑制剂及强诱导剂合用。

21.安罗替尼被推荐作为晚期或不可切除STS的二线治疗药物、晚期或不可切除ASPS的一线治疗药物。

文章来自国家卫健委官网

TOMO肿瘤放射治疗中心编辑