Cell揭秘癌症难治易复发原因：所有癌细胞能“冬眠”躲过化疗

癌症治疗技术的革新，激发了患者积极抗癌的决心。然而，不佳的治疗效果和复发却让众多患者重新陷入灰心绝望。

为什么癌症这么难治又容易复发？

2021年1月7日，国际顶尖学术期刊《细胞》（Cell）杂志发表的一项研究给出了解释。

研究显示：

癌细胞在受到威胁时（例如化疗），会进入一种缓慢分裂的“休眠状态”，使自身新陈代谢大大降低；同时，激活细胞自噬（Autophagy），通过分解自身蛋白或其他成分，在没有其他营养物质的情况下能够存活。等到威胁解除，再卷土重来。

要理解癌细胞的这一“狡诈”特性，先要了解癌细胞的两个特点：

1.药物耐受性持续（DTP）

癌细胞能够进入一种可逆的药物耐受性持续（DTP）状态，以逃避化疗和靶向药物的杀伤作用。这是癌症治疗失败和肿瘤复发的重要驱动力。

2.滞育

癌细胞能进入一种类似“滞育”的状态。

滞育（diapause）是一种被上百种哺乳动物采用的胚胎存活程序，在极端环境条件下（例如高温、低温或缺乏食物），哺乳动物通过该程序来确保胚胎在体内的安全。在这种状态下，细胞分裂大大减缓，新陈代谢大大降低，胚胎发育停滞。等到环境条件转好后，再让发育继续。

人类在进化过程中几乎失去了这种能力，而癌细胞却能利用这种机制。

再来看研究：

来自加拿大的研究团队，在结直肠患者来源的癌细胞中，结合了将细胞条形码和数学建模，以确定和表征对化疗响应的药物耐受性持续（DTP）状态。

研究人员将一些来自结肠癌患者的肿瘤细胞放在培养皿中培养，并用化疗药物进行处理。这种化疗处理导致了所有癌细胞进入停止增殖的缓慢分裂状态，这种状态下的癌细胞几乎不需要营养就可以存活。只要化疗继续，癌细胞就会保持在这种低能耗状态，研究团队将其称为“滞育DTP状态”。

研究团队进一步发现，面对化疗压力，进入这种“滞育DTP状态”而缓慢分裂的癌细胞，会激活自身的细胞自噬（Autophagy）。在这个过程中，癌细胞会通过细胞自噬来分解利用自身的蛋白质或其他细胞成分，从而实现在没有营养物质的情况下生存。话句话说，癌细胞会循环使用自身的蛋白质或细胞成分，以便在化疗导致的恶劣环境中活下去。

面对化疗压力，癌细胞通过滞育这种进化上保守的机制来驱动药物耐受性持续（DTP）状态。

数学模型表明，所有癌细胞都具有成为DTP的相同能力。

对于这一过程，研究人员打了个比方：可以将癌细胞想象成一头熊，化疗就像是冬天来到，这时熊会进入冬眠等待冬天过去；冬天一过，熊就会醒来。同理，在停止使用化疗药物处理后，癌细胞也会再次全速增殖。

研究团队还测试了一种细胞自噬抑制剂，这是一种小分子化合物，能干扰癌细胞的自噬。最终测试结果表明，被抑制自噬后，这些癌细胞将无法生存；失去自噬对细胞的供能后，化疗能够轻松杀死这些癌细胞。

这项研究为应对化疗耐药性提供了一个新的思路，也为攻克癌症提供了新的方向。

耐药性几乎存在于所有类型的癌症和所有抗癌药物中，除了化疗，分子靶向治疗、免疫治疗也会产生耐药性。

如何应对抗癌药物耐药？

目前，应对肿瘤耐药性的主要方式包括使用另一种作用方式不同的抗癌药物或采用联合治疗。以下着重介绍靶向治疗和免疫治疗耐药后的应对。

1.靶向治疗耐药这样做

根据耐药程度，可分为缓慢耐药、局部耐药、完全耐药三类。对于不同的耐药情况，处理方式也不同。

（1）缓慢耐药：

这类患者CT检查病灶没有增大，但是肿瘤指标在升高。这时，患者可重新做基因检测。若有突变则换药，若没突变，则继续服药，直到出现新的病灶或原病灶增大，再重新做耐药基因检测，以确定新的治疗方案。

（2）部分耐药：

例如，靶向药治疗后肺部病灶明显缩小，咳嗽、咳痰症状也减轻，但复查CT却出现了新的病灶，比如脑转移、骨转移等。这种情况下，可继续口服靶向药，因为对一些部位是有效的；同时，对于新出现的病灶做病理及基因检测。若是脑转移、骨转移，可针对转移灶进行局部放疗以达到控制目的。 

（3）全面耐药：

患者的原发部位及转移灶都出现肿瘤增大，肿瘤指标升高，患者的症状和以前比明显加重，同时出现新的转移灶。这时说明靶向药已经全面耐药。需要重新做病理及基因检测，明确耐药基因。

2. 免疫治疗耐药这样做

（1）联合放化疗

研究发现，一些化疗药物可增强肿瘤免疫原性。而放疗可调节肿瘤表型，增强抗原递呈和肿瘤免疫原性，增加趋化因子释放和招募效应T细胞至免疫检查点抑制剂中，发挥协同免疫抗肿瘤作用。

科普：

近年来，免疫治疗+放疗取得的优异成果备受关注。中国科学院大学附属肿瘤医院常务副院长、胸部肿瘤放疗科陈明教授说：放射线照射肿瘤之后，可以产生新的抗原，可以增加抗原递呈的效率和程度。所以放射线与免疫之间是一对天然的“搭档”。

（2）联合靶向治疗

免疫治疗联合靶向治疗，不仅可以杀死肿瘤细胞，还能在肿瘤细胞、患者免疫系统和肿瘤微环境中诱导免疫效应，联合免疫治疗具有协同抗癌作用。

（3）联合多种免疫疗法

目前，越来越多的证据表明，得益于不同免疫疗法耐药机制的不同，一种免疫疗法失败后的肿瘤可对另一种免疫检查点抑制剂做出应答。

参考资料：

1. 2021-01-11生物世界《Cell重磅发现：面对化疗，癌细胞会主动休眠，分解自身来生存，只待卷土重来》

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.11.018

2.2021-01-11学术经纬《难怪癌症那么难治！〈细胞〉研究发现，癌细胞竟会全体“冬眠”躲过化疗》

3. 2020-10-05中国医学论坛报今日肿瘤《为什么有人靶向药一用好几年，有人俩月就耐药？一旦耐药了肿么办？》

4. 刘瑾，蒋海萍，俞雄飞，徐农.《恶性肿瘤免疫治疗的耐药机制》肿瘤学杂志 2018 年第24 卷第11 期

5. 2020-04-24医学界肿瘤频道《陈明教授：放疗联合免疫，值得期待的小细胞肺癌新策略》