氯胺酮的分离麻醉与镇痛特性是独立的

2021-01-12 古麻今醉

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氯胺酮是一种具有麻醉与镇痛作用的苯环己哌啶类似物。低剂量的氯胺酮可产生镇痛与分离症状，而较大剂量会使应答丧失。分离症状的特征为视觉和听觉刺激的失真以及环境与自我的分离感。以往研究认为，氯胺酮的镇痛作用是由它的解离作用引起的，咪达唑仑可以用来治疗氯胺酮诱导的解离症状。这些观点是否有根据呢？

来自美国麻省总院的研究者假设氯胺酮镇痛特性和的分离是独立的，进行了一项单中心、开放标签研究，对15名健康受试者进行氯胺酮麻醉（2mg/kg）。在预定时间点使用咪达唑仑以减少镇痛与分离作用。使用患者报告结局测量系统的疼痛强度与质量问卷评估校正后的袖带疼痛，使用临床医师主持的分离状态量表评估分离程度。研究结果发表在2020年11月Anesthesiology杂志。

2018年9月至2019年1月进行受试者招募与数据采集。受试者接受完整的医学检查与麻醉前评估。主要入选标准为ASAⅠ级。排除妊娠、个人或家族有麻醉相关并发症史、怀疑药物滥用史、以及神经精神疾病。筛查检查包括：全血计数、肝功能、基础代谢功能检测、尿液毒理检查、女性尿妊娠试验、12导联心电图。

研究设计

单中心开放标签研究，对15名健康受试者进行氯胺酮麻醉（图1）。研究操作均在麻省总医院进行。麻醉前至少禁食8h，进行尿液毒理学检查与尿妊娠试验。麻醉中监护包括：标准无创袖带血压、脉搏血氧饱和度仪、二氧化碳描记图的呼吸监测、5导联心电图。

快速（约1min）推注首剂氯胺酮（2mg/kg），并间歇评估受试者的疼痛与分离程度。首次评估（疼痛与分离程度）在袖带疼痛校准后、氯胺酮麻醉前进行。第二次评估（疼痛程度）在氯胺酮注射后约30min进行。第三次评估（疼痛与分离程度）在约60min后进行；随后，注射2mg咪达唑仑以缓解氯胺酮相关的分离麻醉作用。第四、第五次评估（疼痛与分离程度）在氯胺酮注射后约75min、120min进行。1名受试者在意识恢复后未进行评估。因此，共14名受试者数据纳入分析；其中1例分离程度数据遗失。

所有受试者在研究中保持自主呼吸，面罩供氧。一名麻醉医师全程在场。

图1 研究方案流程

使用患者报告结局测量系统问卷对袖带压迫产生的疼痛强度与质量进行评估。该系统结合了信息技术，心理测验，质量、认知和健康调查研究等方面的最新进展，是一种患者报告的结局测量工具，可对疼痛等结局进行评估。该测量系统符合标准化t分布。问卷的标准均数为50，标准差为10。

采用以下问卷评估疼痛：疼痛强度1A-数值评分表（v1.0），神经病理性疼痛质量5a（v2.0），伤害性疼痛质量5a（v2.0）。使用气动袖带疼痛装置进行基线疼痛刺激校准，标准为使用疼痛强度1A-数值评分表（v1.0）时，10次中的7次判定为疼痛。这种装置使用电脑控制的气泵使袖带维持预设的压力，主要引起肌肉和其他深部组织的疼痛，刺激部位为小腿腓肠肌区。

临床医师主持的分离状态量表可以评估分离状态中知觉、行为和注意力的改变。

统计方法

患者特征以均值±标准差表示。所有P值基于双边检验，显著性水平设为0.05。时间的二次效应（氯胺酮注射后的分钟数）是固定协变量，其他受试者相关固定协变量为性别、年龄与氯胺酮剂量（mg）。

初始模型包含上述所有参数，同时运行一个有限后向消除模型，逐步去除影响最小的参数，直到留下影响最大的参数或非重要参数被包含在重要的高阶参数中。所有统计分析采用JMP Pro 14（USA）软件。

结果

共15名（8名男性）受试者签署知情同意。平均年龄 24±3.4yr，体重70±12kg，BMI 23.5±2.4 kg/m2。各量表结果见表1。

表1 疼痛与分离评分

氯胺酮独立调节疼痛强度与分离状态

首先评估分离程度：最终的后向消除模型（性别、年龄和氯胺酮剂量被消除）显示了时间与分离之间的倒置U形二次关系（图2A）。使用咪达唑仑后，线性曲线关系被打破并出现下降趋势。如表2所示，咪达唑仑使分离评分均值降低了10.3（95%CI, 3.4-17.1; P=0.005）。

对于疼痛强度评分：最终的后向消除模型显示了时间与疼痛强度之间的U型二次关系（图2B；表2），最小值出现在氯胺酮注射后约60min。将分离参数作为附加协变量再次运行该模型时，它没有被保留在模型中。当分离参数包含在疼痛强度的初始模型中时首先被删除。这些研究表明，氯胺酮对疼痛强度评分的降低并不完全由分离引起。

氯胺酮独立调节伤害性疼痛质量与分离状态

最终模型显示了时间与伤害性疼痛质量之间的U型二次关系（图2C；表2）。相似地，将分离参数作为附加协变量时也无法在最终模型中保留；分离参数是初始模型中进行后向消除算法首时先被删除的。

氯胺酮独立调节神经病理性疼痛质量与分离状态

最终模型显示了时间与神经病理性疼痛质量之间的U型二次关系（图2D；表2）。性别也是其中的影响因素，调整女性因素后均值下降4.5（95% CI, 1-7.8; P=0.016）。将分离参数作为附加协变量时的分析结果与此前两项相似。

图2 氯胺酮诱导的分离和疼痛程度的原始和预测数据

表2 最终的后向消除模型

结论

研究证实氯胺酮的镇痛作用并非完全由分离作用引起，咪达唑仑可以减轻氯胺酮诱导的分离作用。氯胺酮的镇痛与分离作用受到独立调节，并无有力的内在关系。因此，氯胺酮及其代谢产物可能通过调节不同的神经通路而产生分离与镇痛作用。

原始文献：Gitlin J, Chamadia S, Locascio JJ, et al. Dissociative and Analgesic Properties of Ketamine Are Independent. Anesthesiology. 2020;133(5):1021-1028. doi:10.1097/ALN.0000000000003529