氨甲环酸在下肢关节置换术围术期的应用

2021
01/12

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古麻今醉
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编译:纪瑞华、普隽;点评:袁红斌  

海军军医大学附属长征医院

初次髋关节和膝关节置换术围手术期失血通常超过1L。很大一部分患者可能需要输注异体红细胞,输血率从0%到47%不等。此外,术后贫血和红细胞输注都会增加心肺疾病、手术部位感染和死亡的风险。因此,减少术中出血和促进血液保护的策略是改善患者预后的首要任务。本期带来《Anaesthesia》近期发表的一项氨甲环酸在下肢关节置换术围术期应用的研究。  

背景与方法

氨甲环酸是一种合成的赖氨酸类似物,可抑制纤溶酶原激活,促进血栓稳定。 在行全髋关节或膝关节置换术的患者中,氨甲环酸已被证明可以减少围术期失血量和红细胞输注率。 NICE指南建议,氨甲环酸适用于所有估计失血量超过500ml的外科手术患者。 然而,由于研究的异质性,指南到目前为止没有关于氨甲环酸的给药剂量、途径和时机的建议。 为了设计最佳的临床试验,需要更好地了解当前的临床实践,特别是在临床相关的比较干预和结果测量方面。
本研究的主要目的是评估英国初次髋关节和膝关节置换术患者围手术期应用氨甲环酸的现状,其次要确定术前和术后贫血的患病率,并确定估计的失血量和术后红细胞输注率。
这是一项2018年9月3日至2018年9月17日期间进行的多中心、前瞻性、观察性研究。每个合作者都在当地向临床负责人和各自机构的临床审计和相关部门进行注册审计。协作者完成并返回锁定的Excel电子表格。
研究期间将初次行择期全髋关节置换术、全膝关节置换术或膝单髁关节置换术的患者符合纳入条件。收集以下关于氨甲环酸的给药数据:剂量(mg)、时机(术前、术中和术后)、以及给药途径(口服、静脉、局部、肌肉注射或联合给药);其他数据包括:体重指数、体重、术前和术后血红蛋白浓度(Hb)和红细胞压积(Hct);以及术后红细胞输注的要求。使用Gross方程式(如下)计算每个患者围手术期的估计失血量。为了便于评估失血量的计算,术前估计失血量使用Lemmens-Bernstein-Brodskyee公式计算。

术中输血和在第一次全血细胞计数前行自体红细胞输注的患者不包括在估计失血量的计算中。                
术前给予氨甲环酸的剂量包括从入院到手术切皮之间的量。术中给药包括在手术切皮之后给药,直到手术结束为止给药的量。术后给药包括从手术结束到病人出院的剂量。术前血红蛋白(Hb)和红细胞压积(Hct)值由最新的术前实验室全血细胞计数记录。术后血红蛋白(Hb)和红细胞压积(Hct)从第一个实验室的全血中记录下来,并在术后(和任何红细胞输血前)进行测量。贫血定义为血红蛋白浓度低于130g/L。
采用连续变量的非配对双侧t检验和分类变量的Fisher’s确切概率检验来评估各组之间的差异。所有数据分析均使用Stata v14.2(StataCorp,TX,USA)进行。
方法  
该研究涵盖了来自英国56家NHS医院的1714名行初次髋关节或膝关节置换术患者的数据 (图1)。

图1.参与中心地图
13名患者由于数据不完整,没有包括在内;3例因术中输血(n=2)和自体输血(n=1)而未计入失血量。(图2)

图2.纳入分析流程图
 在纳入最终分析的1701例患者中,797例(46.9%)行全髋关节置换术,830例(48.9%)行全膝关节置换术,74例(4.4%)行单髁膝关节置换术。纳入患者的平均体重(SD)为82.7±18.3kg,平均BMI(SD)为30.2±5.7kg/m2。在本研究中,1701例患者中有1523例(89.5%)围手术期行氨甲环酸治疗,所有患者手术类型的比例相似(表1)。
行氨甲环酸治疗的患者的估计失血量平均(SD)为880.8±458.6ml,而未行氨甲环酸治疗的患者为782.2±450.8ml(p=0.007)。
表1 氨甲环酸在各类手术中的使用途径情况

表2 氨甲环酸在各类手术中的使用时机情况

其他给药途径和时间如表1和表2所示。总共有1231名患者(72%)行单次氨甲环酸治疗,相比之下,292名患者(17%)行了多次氨甲环酸治疗(表2)。最常使用的单次剂量为1000 mg[n=1310(86.1%)],其中术前[n=547(36%)]和术中[n=505(33%)](图3)。平均(SD)总累积剂量为1112±600.5mg。

图3.氨甲环酸单次给药的剂量分布情况
总体而言,1701名患者中有517名(33.6%)术前贫血,1386名(81.5%)术后贫血(表3)。表3列出了整个研究和手术类型的估计失血量和输血率。估计失血量大于500ml的患者数量为1252人(73.7%)。其中,1110例(88.7%)行氨甲环酸治疗。术前有贫血者输血率为37/571(6.5%),非贫血者为17/1130(1.5%)(P<0.0001)。2例术中需要输血,术前均贫血(血红蛋白109g/L和107g/L)。
表3 贫血、预计失血量和红细胞输注量等在各类手术中的情况

实践中存在地区差异,英格兰东北部的术前贫血率最低(22.0%),约克郡和亨伯地区的贫血率最高(49.5%)(图4)。输血率在北爱尔兰最低(0%),在约克郡和亨伯地区最高(7.6%)(图5)。

图4.术前贫血率的地理分布情况
图5.输血率的地理分布情况

讨论

约90%初次行髋关节或膝关节置换术的患者使用了氨甲环酸。最常用的给药方案是术前或术中单次静脉给药1000 mg,约1/3的患者因术前贫血而行手术。超过70%的患者初次行全髋、膝关节置换术的平均估计失血量超过500ml。本研究队列患者术后输血率为3.1%。

给药剂量、给药途径和给药时间各不相同,对最佳氨甲环酸给药方案缺乏一致意见。目前已经进行了大量的随机对照试验,比较不同的给药路线、剂量和时间,由于这些研究的异质性使得在确定最佳剂量方面很难解释。为了更加明确,将来检验给药方案的试验应该在当前实践的基础上进行。该研究已经证明,无论是术前还是术中,单次静脉注射1000mg的氨甲环酸,在临床上是可行的,临床医生也是认可的。

以往的研究表明,联合局部和关节内注射氨甲环酸与单独静脉注射相比,出血量和异体输血率都有所减少,但在常规临床实践中应用仍值得考虑。局部给药还可以减少肾功能衰竭患者潜在的全身毒性。在这个队列中,只有不到2%的患者局部用药,并且与静脉注射氨甲环酸联合使用。口服氨甲环酸可能提供与静脉和局部给药相同的效果,但成本要低得多。来自体外研究的一个问题是局部给药时对关节周围组织的潜在毒性,这在单髁膝关节置换术中尤为突出,并指出进一步的研究应当解决这一不确定性问题。

在这项研究中,氨甲环酸的累积剂量为500到5000mg,超过1-3个剂量。大剂量氨甲环酸减少失血的证据不一致,大剂量氨甲环酸的潜在毒性也令人担忧。这项研究发现,大多数患者接受了1000mg剂量的氨甲环酸,而不是基于患者体重的剂量。为了优化氨甲环酸的有效性,应及早达到最佳血药浓度并维持其浓度。1000mg的氨甲环酸在给药后保持最低目标浓度的时间为1.5h,虽然这可能有效地解决了术中失血问题,但不能解释术后的隐性失血,这也是有效的患者血液管理考虑的一个重要因素。研究尚未证明多次使用氨甲环酸对初次关节置换有好处,但可能在手术时间更长、失血量更多的关节翻修置换手术中发挥作用。氨甲环酸最常用于全膝关节置换的术中和全髋关节置换术的术前,可能是因为氨甲环酸通常在止血带松开时使用。术前贫血增加了行红细胞输注的风险,也是围手术期发病率和死亡率的重要危险因素。尽管WHO将贫血定义为女性低于120g/L,男性低于130g/L,但普遍的指导意见是,男女都应该是130g/L。及时有效纠正术前贫血可以改善围手术期的并发症和改善预后。

术后贫血可能对患者的康复有重要影响。Hb浓度较基线变化>50%或术后Hb<70g/L已被证明与外科患者术后缺血事件的风险增加相关。术后贫血和功能恢复之间的联系,包括患者报告的手术干预后的结果评估,目前尚不清楚。在该研究的样本中,超过80%的患者术后贫血,这表明相当大比例的关节置换术患者存在潜在的术后恢复不良的风险。需要利用流行病学数据进行大规模观察性研究,以进一步调查这种关联是否存在。

该研究样本中的红细胞输血率(3.1%)低于之前报道的来自国家数据集的结果(18.3-47%),但高于一些机构队列研究。在过去的20年中,随着患者血液管理策略的发展和采用,关节置换总体的输血率发生了显著变化。限制输血指征已被证明可以降低异体输血率,而对患者发病率和死亡率没有不良影响。NICE推荐的输血指征为70g/L(急性冠脉综合征患者的最低输血指征为80g/L)。

该研究也有局限性。尽管广泛招募合作者和获取数据,但参与中心可能并不代表全国的做法。选择偏倚可能有利于制定了患者血液管理计划的医院,低估了关节置换患者的异体输血率。虽然公式是一个经过验证、准确的工具,但失血量的计算只是一个估计。氨甲环酸使用的相对禁忌症包括血栓栓塞和惊厥病史。

总而言之,我们在氨甲环酸给药方面表现出良好的依从性。最常采用的给药方案是术前或术中单次静脉给药1000mg,未来的研究可能希望采用这一方法作为对照,以减少目前限制该领域Meta分析的研究异质性。

骨麻征途的点评:

下肢关节置换手术围手术期出血量大,异体血输血率高以及术后贫血发生率高,均增加围手术期不良事件的发生。围手术期失血,除手术切口直接出血外,由手术创伤引起纤溶反应增强所致的失血约占总失血量的60%,此外,膝关节置换手术需要应用止血带,止血带可能引起组织缺血再灌注损伤,进一步增强纤溶反应,增加出血量,纤溶成为围手术期隐性出血的主要原因,因此抗纤溶药物的应用尤为重要。

氨甲环酸是一种常用的抗纤溶药物,其与纤溶酶原的赖氨酸结合位点具有高亲和性,可封闭纤维蛋白结合的能力,导致纤维活性降低,从而发挥止血作用。目前大量的研究证实氨甲环酸可以有效减少骨科手术围手术期的失血量并降低输血率,且不增加术后静脉血栓栓塞症的发生风险。NICE指南建议:氨甲环酸适用于所有估计失血量超过500ml的外科手术患者。2019版《围手术期氨甲环酸与抗凝血药应用的专家共识》推荐关节外科手术患者围术期应用氨甲环酸,见下表。

 

本研究亦证明,无论是术前还是术中,单次静脉注射1000mg的氨甲环酸,在临床上是可行有效的。但在给药剂量、给药途径和给药时间方面,对最佳氨甲环酸给药方案缺乏一致意见。目前多数文献认为,氨甲环酸较大剂量2-3g局部应用与静脉效果相当,但需考虑局部大量给药对关节周围组织存在的潜在毒性。静脉滴注联合局部应用相比单纯滴注或局部应用更能有效减少出血量、降低输血率及药物毒性。口服氨甲环酸可能提供与静脉和局部给药相同的效果,且成本要低得多,值得进一步研究。围术期应用氨甲环酸适度抗纤溶是安全的,但在需要氨甲环酸大剂量静脉应用或需多次给药时,需检测纤溶指标如D-二聚体和FDP,并在术后适当复合抗凝药物的应用,围手术期更好的平衡抗纤溶药与抗凝血药的应用,既可减少患者的出血量,又不增加VTE发生率,对减少围术期心肺疾病的发病率、手术部位感染及加快术后康复具有重要意义。

编译:纪瑞华、普隽

点评:袁红斌 

(仅供医学专业人士参考)  

原文链接:Karmakar MK, Pakpirom J, Songthamwat B, et al.  Reg Anesth Pain Med 2020;0:1–7. doi:10.1136/rapm-2019-101089

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
膝关节置换术,氨甲环酸,围术期,手术期,输血率,静脉

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