Celon双相抑郁药物Falkieri, II期临床结果积极

2021年1月8日，Celon Pharma宣布，Falkieri（艾氯胺酮干粉吸入剂）在耐药性双相抑郁急性期患者中开展的II期临床试验取得积极顶线结果。

艾氯胺酮（esketamine）是氯胺酮的旋光异构体，又名右氯胺酮。氯胺酮是由左氯胺酮［R（-）-ketamine］和右氯胺酮［S（+）-ketamine］等量混合而成的消旋混合物，1970年2月获FDA批准作为分离麻醉剂用于临床，商品名为Ketalar®。

氯胺酮的作用位点包括N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受体、阿片类受体、单胺类受体、类胆碱能受体、钠离子通道、钙离子通道等，而艾氯胺酮对NMDA受体亲和力更高，可能发挥更强的抗抑郁作用。1997年8月，艾氯胺酮静脉注射剂在德国获批用于麻醉和镇痛，商品名Ketanest®。2019年3月，强生旗下杨森的艾氯胺酮鼻喷剂作为全球唯一可快速起效的抗抑郁药在美国上市，商品名为Spravato®。

不过，FDA建议对Spravato实施风险评估和缓解策略（REMS）计划，其中包括确保仅在监督下分配和管理艾氯胺酮。

根据1期临床试验结果，Falkieri的生物利用度比Spravato高30%-45%。

03KET2018是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验，评估了三种剂量通过干粉吸入给药的艾氯胺酮作为双相抑郁症患者辅助疗法的有效性、安全性和耐受性。88名成年患者对双相抑郁的至少两个循证治疗方案应答不足。患者每周两次接受24mg、36mg或48mg的Falkieri或安慰剂辅助治疗，持续两周。

试验中，与安慰剂相比，所有测试剂量的Falkieri在第2周均使MADRS总得分实现统计学显著降低，且具有剂量反应趋势，达到主要终点。24mg剂量组，MADRS与安慰剂差异为-5.9（95％CI：-10.2- -1.5；p=0.009）；36mg组为-6.7（95％CI：-11.1- -2.2；p=0.004）；48mg组为-8.2（95％CI：-12.6- -3.7；p<0.001）。

“我们对2期临床试验数据感到非常满意，这表明Falkieri对耐药性双相抑郁的治疗前景。该病使人高度虚弱，几乎没有有效且获批的治疗选择。这很重要，因为大多数双相抑郁患者的病程表现为慢性和难治性。”Celon Pharma首席执行官兼研发部主管Maciej Wieczorek博士说。“Falkieri是吸入的艾氯胺酮，旨在作为维持疗法让合格患者在家中自行服药，从而避免了定期就医的需要。我们期待与FDA和EMA会面，讨论在2021年启动3期临床试验，同时我们还将积极寻求合作伙伴，以将该产品商业化。

接受所有测试剂量Falkieri治疗的患者还使另一项抑郁指标——HDRS实现显著改善，且具有剂量反应趋势。

另外，还在多个次要终点方面观察到积极结果，最令人印象深刻的是第2周时的缓解率，治疗组达到43-46％的水平，而安慰剂组为9％。

研究中Falkieri展现出良好的安全性和耐受性。没有观察到因不良事件造成的停药，也没有发生严重不良事件（SAE）。

重要的是，服用Falkieri的患者未出现躁狂症状，这在艾氯胺酮试验中尚属首次。诱发躁狂症是抗抑郁药物用于双相抑郁时公认的危险因素。

试验研究人员、格但斯克医科大学Wieslaw J. Cubala教授表示：“这项研究结果提供了有力证据，说明吸入艾氯胺酮可能是一种对耐药性双相抑郁患者辅助治疗的新方法，其重现了在严重抑郁症中观察到的速效抗抑郁作用。艾氯胺酮的新作用机制虽然尚未完全了解，但可能给那些对已获批用于双相抑郁的情绪稳定剂没有充分应答的患者带来额外获益。”

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