医学最前沿011｜耐药菌的克星？新型抗生素横出江湖!

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1928年，英国细菌学家弗莱明发现了世界上第一种抗生素——青霉素，1942年起，青霉素开始大规模生产使用，拯救了无数人，成为提高人均寿命的最大功臣。然而，随着抗生素的过度使用，越来越多的抗性微生物出现，病菌也越来越难对付。

世界卫生组织（WHO）已宣布AMR为全球危害人类的十大公共威胁之一。据估计，到2050年，抗药菌感染每年可能夺去1000万条生命，并给全球经济造成累计100万亿美元的直接和间接负担。目前，对所有可用抗生素都具有抗药性的细菌的清单正在快速增加，并且正在开发中的新药也似乎越来越少很少，因此迫切需要用于预防公共卫生危机的新型抗生素。

耐药菌自述

我是耐药菌🦠（AMR），是具有耐药性的病原菌。在长期的抗生素选择之后出现的对相应抗生素产生耐受能力的微生物，统称耐药菌🦠，我的本领是致使药物对我的疗效降低甚至无效。

其实，在很久以前我还是一个普通的细菌，我和我的祖先生活在一个兵荒马乱的年代，在一次次与抗生素的战斗当中我们家族伤亡无数，只有我逃了出来，从此我过上了颠沛流离的生活，但是为了家族的繁衍，为了细菌的荣誉，我需要更强大。

在抗生素的围剿下我不断的突围，不断的逃亡，慢慢的我发现自己变得越来越强壮，像是穿了一层盔甲，面对抗生素大军的来袭也根本不在话下，我变成了一个新的自己，发现抗生素开始无法奈我何，居安思危，为了给我和后代一个安稳的环境，我开始制造了一些蛋白质和多糖，用这些材料给自己造了一个软绵绵的房子，我们都住在里面，这个房子就像是保护罩一样保护着我们的子孙，这个房子就叫做细菌生物膜，并且我把我的本领都传授给了我的下一代并且我也教给了遇到的其他细菌朋友，从此之后抗生素大军只能在我们的房子外面团团转了。为了开始新的生活，我称自己为超级细菌🦠！

	细菌在压力下进化，耐药性不断增强	_

可杀死超级细菌

临床抗生素的滥用导致并加速了超级细菌的蔓延，使针对超级细菌的新型抗生素的研发显得迫在眉睫。

近日，美国Wistar研究所的研究团队在 Nature 杂志发表了题为：IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance 的研究论文，推动了临床抗超级细菌药物的进程。

疫苗与免疫疗法学助理教授Farokh Dotiwala，MBBS博士说：“我们采取了创新的，双管齐下的策略，以开发可以用于杀死难以治疗的感染并增强自然宿主免疫反应的新药物分子。”该中心及其主要研究者致力于鉴定名为双作用免疫抗生素（DAIAs）的新一代抗菌剂。

现有抗生素靶向细菌的基本功能，包括核酸和蛋白质合成，细胞膜的构建以及代谢途径。但是，细菌可以通过使抗生素所针对的靶标突变（变化）而获得耐药性。

多蒂瓦拉说：“我们认为利用免疫系统协同抗生素从两个不同方面攻击细菌会使它们很难产生抗药性。”

	IspH抑制剂可抑制IspH并杀死细菌	_

新抗生素开发的一座里程碑

研究团队把目光聚焦到了MEP（2-C-甲基-D-赤藓糖醇-4-磷酸）合成途径，MEP途径是对大多数细菌必不可少的代谢途径，但是该途径在哺乳动物和人类中是不存在的，因此，该途径可成为抗生素开发的理想靶标。

MEP途径负责类异戊二烯的生物合成，类异戊二烯是大多数致病细菌存活所必需的分子。 

研究团队通过靶向类异戊二烯生物合成中必不可少的酶——IspH酶，以阻断类异戊二烯的生物合成。鉴于IspH在细菌世界中广泛存在，因此这种方法能够广谱抑制多种细菌。

研究人员使用计算机建模方法筛选了数百万种可能的化合物与酶结合的能力，并选择了抑制IspH功能最有效的化合物作为药物研究的起点。

由于先前可用的IspH酶抑制剂不能穿透细菌的细胞壁，因此Dotiwala与Wistar的药物化学家Joseph Wivin博士，Wistar研究所癌症中心教授，该研究的共同资深作者合作，鉴定并合成了新的IspH酶抑制剂，该物质能够进入细菌内部。

该团队证明，在体外对包括抗生素在内的多种耐药性细菌的临床分离株进行体外测试时，IspH酶抑制剂比目前的同类最佳抗生素对免疫系统的杀伤活性和特异性更高。在针对革兰氏阴性细菌感染的临床前模型中，IspH酶抑制剂的杀菌作用明显优于传统的绝大多数抗生素，这该研究还显示了所有化合物对人细胞无毒。

Dotiwala实验室的博士后研究员，该研究的第一作者Kumar Singh博士进一步解释到：“免疫激活是DAIA策略的第二道攻击线。

“我们相信，这种创新的DAIA策略可能成为世界上对抗AMR的里程碑，在抗生素的直接杀伤能力和免疫系统的自然力量之间产生协同作用，双重杀伤病原菌。” Dotiwala回应道。

	前药处理后，细菌和人源化小鼠中的 γδT细胞被激活	_

内容来源

威斯塔研究所提供

2020年12月23日

参考文献

1.     Kumar Sachin Singh, Rishabh Sharma, Poli Adi Narayana Reddy, Prashanthi Vonteddu, Madeline Good, Anjana Sundarrajan, Hyeree Choi, Kar Muthumani, Andrew Kossenkov, Aaron R. Goldman, Hsin-Yao Tang, Maxim Totrov, Joel Cassel, Maureen E. Murphy, Rajasekharan Somasundaram, Meenhard Herlyn, Joseph M. Salvino, Farokh Dotiwala. IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance. Nature, 2020; DOI: 10.1038/s41586-020-03074-x

整理/HunTer

编辑/芷葳

排版/正慕

图片来源/网络（侵删）