血液透析中血管通路的挑战

💊 在全球范围内，肾衰竭的患病率持续上升。预计接受肾脏替代治疗的患者将从2010年的260万增加到2030年的540万

💊 对肾衰竭的血透治疗依赖于可靠的血管通路

💊 当前能选择的血管通路往往与高死亡率、发病率和经济负担相关

💊 有必要努力推动这一邻域的创新研究，以改善长期血液透析的成功率

血液透析常用的血管通路包括

1 置于患者上臂或前臂的动静脉瘘(AVF)，为首选类型

2 连接上臂或前臂动静脉的人工血管移植内瘘(AVG)

3 放置于中央静脉的血管通路(CVC)

不同血管通路类型在不同的地区使用不同，见下图

且不同的种族和性别使用的情况也不同，见下图

💊 尽管在血液透析中广泛使用AVF，但是这种类型的血管通路具有不可否认的局限性。成熟度是其中之一。

💊 在一涉及成年患者AVF，涵括318项研究的荟萃分析中，瘘成熟平均时间为3.5个月，仅有26％的瘘在6个月时成熟

💊 影响AVF成熟的因素

① 术前动静脉的内膜增生 ❌

88％的患者具有内膜增生，其中57％狭窄超过20％

术前静脉内膜增生与AVF流量中度下降相关，与AVF狭窄或成熟度无关👇👇👇

术前动脉直径大于2mm时，术前动脉内膜增生与6周时的AVF血流量、直径、狭窄或AVF临床成熟无关👇👇👇

机制可能是由于内膜增生病变在组织学上是慢性、静止的: 缺乏炎症(CD68)和增殖(Ki67)活性

② 术后AVF吻合口狭窄 ✔

图示(a) 吻合口狭窄(箭头)的经典血管造影照片。手腕(b)和肘部©AVF的常见静脉狭窄部位

任何时间点的狭窄和AVF成熟均相关👇👇👇

因此，更好地了解重塑和狭窄形成过程之间的相互作用，对于确定针对AVF功能障碍有关的生物学过程的治疗方法至关重要

③ 术后AVF B超检查 ✔

AVF的成熟性与B超下观察到的AVF血流量，静脉直径和深度相关👇👇👇

💊 AVF成熟率低造成

    👉 手术频率增加

    👉 CVC时间延长，导致感染、血栓形成和中心静脉狭窄等并发症增多

图示与血液透析导管相关的并发症👇👇👇

💊 常见并发症

① 动脉瘤

    👉 假性动脉瘤，是由对血管壁的损害导致局部血肿所致

    👉 真正的动脉瘤：血管壁的膨大，薄弱区域，导致血管变宽

    👉 瘘管中动脉瘤的形成率从43％到60％不等

    👉 大多动脉瘤是良性的，保持稳定，无需干预

    👉 动脉瘤破裂率在0.8％至5.6％之间，如有破裂的风险，需要紧急修补或结扎

② 窃血综合征(dialysis access‐related steal syndrome，DASS)

    👉 发生率为8％

    👉 由于血液分流而导致AVF远端的动脉供血不足引起

    👉 在存在周围血管疾病的情况下更易发生

💊 通常在上肢中放置人工合成物连接动脉和静脉

💊 最常见的材料是膨体聚四氟乙烯(ePTFE)，聚碳酸酯氨基甲酸酯，聚氨酯和多材料移植物

💊 与AVF相比，长期使用AVG具有更高的全因死亡率和致命感染率，风险比分别为1.18和1.36

💊 2017年的一项荟萃分析显示49％的AVG患者存在非感染性并发症，而AVF为31.8％；在感染并发症方面，AVG两倍高于AVF

    并发症包括

    👉 血栓形成，通常是由于在静脉吻合部位或相关的流出静脉中静脉内膜增生引起的狭窄造成，是常见的移植物并发症，也是导致移植物丢失的主要原因

    👉 其他并发症包括窃血综合症，感染，静脉高压和假性动脉瘤

💊 尽管临床首选AVF，但AVG仍具有优势

    👉 与AVF相比成熟时间短，新版本的人造移植物可在植入后24-72小时内用于血液透析

    👉 部分患者不适合做AVF

💊 分为短期和长期使用提供血管通路

💊 非隧道式CVC通常用于短期的医院内使用，并且由相对较硬的材料制成

💊 长期(隧道式)CVC由较软的材料制成(例如，聚氨酯-聚碳酸酯共聚物或硅树脂)，并置于皮肤下进入颈静脉(最常见)

💊 最常见的并发症为感染，与AVF或AVG相比，CVC全因死亡率，致命感染和心血管事件发生率更高

图示透析导管相关的感染诊断治疗流程图

    👉 单独静脉使用抗生素并不是正确的选择，因其不能根除CVC腔内生物膜中的细菌

    👉 为了有效清除生物膜上的细菌，必须使用抗生素封管或更换CVC

图示根据不同的细菌，静脉和封管抗生素的选择和应用

    👉 出现以下情况必须拔除CVC

        ①败血症，血液动力学不稳定

        ②隧道/出口处感染

        ③适当的抗生素治疗后仍持续发烧48-72小时

        ④抗生素抵抗性病原体(例如，MRSA，真菌感染)

💊 另一种常见并发症是由于纤维蛋白鞘或血栓形成，导致导管功能障碍

💊 鉴于血液透析在医疗保健中的重要作用，需要血管通路技术的进步，以减少越来越多的肾衰竭患者的发病率和死亡率，提高生活质量

💊 这种未得到满足的需求正在推动新颖方法的发展，以解决与瘘管成熟和移植材料创新有关的关键问题

💊 总体目标是产生一种可在所有患者中使用的方法，以维持慢性充足的血管通路，并降低并发症的风险

💊 控制瘘管的几何形状和血流动力学

① 新型的血管吻合技术：SLOT(piggyback straight-line onlay technique)

图示不同吻合技术吻合口狭窄的发生率

② 动静脉吻合口角度≥30

③ 通过医疗设备进行控制

    👉 VasQ(Laminate Medical Technologies)是外部支持的镍钛合金植入物，旨在减少静脉壁张力并控制血流模式

    👉 Optiflow(Bioconnect Systems)是植入硅化聚氨酯吻合连接器，旨在标准化瘘管手术

    👉两种设备在早期临床试验中证明是成功的

下面的左图是laminate设备，右图显示外部支撑装置可通过降低壁张力并调节血管中的血流动力学模式来解决瘘管的几何形状

💊 通过生物方法改善瘘管的成熟

① 在瘘管形成位置或其附近培养和种植内皮细胞，以影响血管发育和对损伤的反应

    👉 Vascugel是一种涉及在明胶基质上培养的同种异体人主动脉内皮细胞的系统

    👉 在一项针对八名患者的早期I/II期研究中是安全的，且与辅助原发通畅率的轻微改善有关

    👉 然而这种益处在较大的研究中尚未得到证实

    👉 约20％的受治疗患者出现了同种免疫反应而停止了该产品的开发

    👉 突显了在开发细胞疗法时需要考虑免疫反应的必要性

② 重组人I型胰腺弹性蛋白酶 PRT-201

    👉 潜在的分子假说是直接应用该溶液会增强弹性蛋白的降解，从而导致持续的血管扩张并增加血流量

    👉 尽管小型的初步研究证明了PRT-201的安全性和某些疗效，但两项大型的多中心随机研究未能证明其主要终点存在差异

③ 西罗莫司洗脱的胶原蛋白植入物(SeCI)

     👉 正在进行III期临床试验

    👉 该装置在其形成过程中被包裹在AVF周围，并释放出抗增殖剂西罗莫司，从而减少静脉变窄

💊 机械方法协助瘘管成熟

① 球囊辅助成熟术(BAM)是一种机械方法，旨在通过血管成形术依次扩张吻合口周围的静脉段，从而增强AVF的成熟。然而该技术并发症较多，包括纤维化，狭窄，血肿，破裂，痉挛和血栓形成

② 使用药物涂层和药物洗脱球囊来减少AVF中血管成形术后狭窄的发生

③ 血管内方法来减少血管创伤及内膜增生，从而促进瘘管的形成

     👉 FDA在2018年批准了Ellipsys和everlinQ设备

    👉 Ellipsys在超声引导下插入单个导管，在动脉和静脉之间形成安全的热融合吻合术

    👉 everlinQ endoAVF系统使用透视引导，电磁导管用于对准动脉和静脉，而射频电极用于吻合

💊 移植物内腔涂抹的化学成分

① 基于肝素会阻止移植物凝结并随后改善通畅性的假设，引入了将肝素共价结合到腔表面的血管移植物(例如Propaten)。在犬模型中，这种肝素涂层移植物在减少血栓形成和内膜增生方面显示出阳性结果

② 在猪模型中，使用西罗莫司涂覆并洗脱移植物，抑制新内膜增生，无感染的发生

③ 紫杉醇涂覆在吻合部位，可以在猪模型中减少新内膜增生，然而感染率增加

💊 移植物材料的进展

① InnAVasc AV graft (InnAVasc Medical)是一种新设备，旨在解决以下两个因素：与透析针穿刺相关的血管通路受伤的风险以及植入和插管之间的延迟

② 其他正在开发

    👉 STARgraft (Healionics)，精密的微孔结构硅树脂制成的人造血管

    👉 Cylerus的西罗莫司洗脱袖带移植系统正在动物模型中进行测试

    👉 目前正在非临床研究中探索可以释放一氧化氮的移植物

💊 新颖血管的创新

生物工程方法也正被用于创造同种异体和异种血管形式的新移植材料

💊 HeRO：移植物导管混合体，该装置能够放置在中心静脉解剖结构严重病变或狭窄部位

💊 护理的规范性可以延长AVF的使用时间

图示护理过程流程图

💊 同时对于AVF的护理也需要多学科共同参与。从最初基于对生物学和生理过程的理解，通过投资，确定可药用和可装备的靶点，到临床试验来构思试验设计和设施开发，以及完善监管途径，这样才能真正创建以开发和采用新颖有效的以患者为中心的疗法和护理途径

💊 尽管血管通路的研究已经取得了些进步，但是新颖技术的临床和市场采用率仍然很低

💊 新技术的产生可能会改变现有的临床范例。例如，没有感染、血栓形成或中心静脉狭窄并发症的隧道式透析CVC可能会完全改变临床护理过程，从“瘘管优先”模式转变为“导管优先”模式

💊 然而新兴的临床疗法面临着艰巨的障碍，需要精心设计的临床试验，频繁的监管互动和更多的财政投入，以确保这些创新的成功

💊 鉴于肾衰竭患者的异质性，单一的“千篇一律”方法不可能为所有患者提供有效的血管通路

💊 未来的研究应探索所有途径的血管护理，包括改善瘘管成熟的方法，为瘘管不可行的患者提供持久的移植物选择，并为晚期疾病患者提供创新的选择

Ref

1 Nat Rev Nephrol. 2020 Oct;16(10):586-602

2 Lancet. 2015 May 16;385:1975-82

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12 Clin J Am Soc Nephrol 14:611-613, 2019

13 J Vasc Surg. 2012 Jan;55(1):274-80

by 肾世风云 · 钟钟