肺癌诊疗思路及经验分享——EGFR敏感突变NSCLC篇（一）

文章转载自：何志勇教授团队

前言

随着肿瘤基因检测技术的发展，T细胞免疫靶向药物PD-1,CTLA-4靶点抑制剂的研发，小分子多靶点抗血管（MATKI）药物和新的治疗靶点的发现和药物研发，使得肺癌治疗的理念和方法呈现出多样性和复杂性，但对肿瘤的异质性和克隆进化及耐药的规律也有更多的认识和理解。

近年来，国家医保的广覆盖，国产自主研发抗肿瘤新药的涌现，使得广大肿瘤患者有更好的药物可及性，基层临床医师有更多的机会参与肿瘤患者的诊治和全程管理。而基于随机临床实验(RCT)的临床指南，在及时性和个体化治疗方面不能满足于日益增长的临床实践需要。因此，普及肿瘤学的新理念和分享交流个体化精准治疗的临床实践显得尤为必要和紧迫。

我们是福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科二十五区，专业从事肺癌诊治和综合治疗。在多年的临床实践和科研过程中，有思考和迷茫，有成功的病例，也有失败的教训。为了和各位专家同道交流和学习，我们团队将临床实践中遇到的一些典型肺癌病例，进行经验总结与思考，以（肺癌治疗及经验分享系列）的形式和各位专家同道分享，希望通过这些治疗理念的分享，让我们的团队和大家一起更好的服务于肺癌患者，让患者受益。

在后续的日子里，我们将不定期的和大家分享《肺癌诊治经验分享系列》。这一系列包括《EGFR敏感突变NSCLC篇》、《ALK融合突变NSCLC篇》《NSCLC免疫治疗篇》《NSCLC克隆进化探索篇》《NSCLC治疗耐药探索篇》等。

基于我们的知识和能力有限，有不足之处，请多包涵和指正。

一例EGFR敏感突变患者的诊疗经验分享

一、病史及诊断

患者，男，63岁，2017.12因“反复刺激性咳嗽3月”就诊我院。查体：左锁骨上触及1枚肿大淋巴结，直径1.5cm，质硬，固定，无压痛。

病理：

左锁骨上淋巴结穿刺病理：（左锁骨上淋巴结穿刺）转移性腺癌，结合病史及免疫组化结果，符合肺来源。

分子检测：

左锁骨上淋巴结活检组织送检EGFR基因检测（Arms法）：EGFR基因19DEL突变。ALK（免疫组化 Ventana）：阴性。PD-L1（22C3抗体）阴性。

影像学检查

胸部CT

PET-CT

颅脑MR：考虑右顶叶转移瘤（单发）伴瘤内出血

诊断：右肺腺癌纵膈左锁骨上淋巴结转移双肺脑转移T2N3M1b IV期（EGFR基因19DEL突变）。

二、治疗经过

一线治疗

2018.1.5开始口服“埃克替尼125mg tid”靶向治疗，1个月后复查CT及颅脑MR，肺部病灶明显缩小，脑转移灶稍缩小，疗效PR。此后患者在每2月返回我院复查CT及MR。

2018.12.4胸部CT：右肺尖出现新病灶，右肺上叶病灶较前略增大；双肺多发转移灶结节较前增大、增多。颅脑MRI示：肺癌右顶叶转移瘤较前相仿。

疗效评价：PD

一线治疗小结

患者为IV期NSCLC伴有EGFR敏感突变，一线治疗选择 一代EGFR-TKI 靶向治疗，最佳疗效PR，PFS时间：11.0月

耐药后处理 送检外周血（ddPCR）检测：T790M阳性（突变频率0.66%）。

二线治疗

2018.12.10开始奥西替尼 80mg qd靶向治疗至今。

复查CT及MR，肺部病灶明显缩小。颅脑病灶消失。疗效 PR。

患者在每2月返回我院复查CT及MR，目前缓解时间大于大于11.0月

三、诊疗的体会和讨论

1. 关于分子检测的问题

(1) 一线治疗前的分子检测

目前各大肺癌指南均要求对于IV期非鳞非小细胞肺癌，以及不吸烟、经小标本活检诊断为鳞癌或混合有腺癌成分的患者需行分子检测，包括EGFR突变检测、ALK融合及ROS1融合等检测，以及PD-L1检测。检测检测的标本首选组织检测，如果肿瘤组织无法获取或量少不能进行基因检测时，可通过外周血ctDNA进行检测。而检测方法，可以采用经过验证的检测方法，如检测EGFR突变的ARMS法、PCR技术或二代测序技术（NGS）等。

对于这例患者，我们选择淋巴结转移灶组织分子检测，EGFR突变检测选择ARMS法，ALK融合检测选择了免疫组化 Ventana方法检测。因为我们国家肺腺癌患者EGFR基因敏感突变和ALK融合突变的患者已经接近60%，因此检测这2个项目已经筛选了大部分患者，如果阴性的患者可考虑继续筛选ROS1融合、BRAF V600E突变、RET融合等检测，这样可以节约相当多的检测费用。当然，如果患者的组织标本量少，为了节约标本，选择NGS方法检测也是可取的办法。

(2) 一代EGFR-TKI治疗进展后的分子检测

在一代或者二代EGFR-TKI治疗后出现耐药的患者，各大治疗指南均强烈建议要行分子检测明确耐药机制。T790M突变是一代或者二代EGFR-TKI治疗耐药的最常见的耐药机制，占比超过50%，而三代的EGFR-TKI奥西替尼作用于该靶点。IASLC（国际肺癌研究协会）建议对TKI治疗过程中进展性或复发性疾病的患者首选外周血ctDNA进行分子检测，同时建议首选NGS方法检测，因为它不仅能够检测是否存在T790M突变，而且能够全面了解伴随的其它基因的变异情况，这样有助于制定更好的治疗策略。考虑到不同检测方法存在检测灵敏度的差异，如果为了提高T790M检测灵敏度，那么就应该选择ddPCR进行检测。如果患者外周血检测到T790M阳性，就可以选择奥西替尼治疗；考虑到外周血分子检测存在假阴性的可能，因此当外周血T790M检测结果为阴性时，我们仍然需要建议患者重复组织活检，而后对组织进行分子检测明确耐药机制。

这例患者在一代TKI进展后，我们抽取了患者外周血选择ddPCR的方法检测T790M基因，结果显示T790M阳性。因此二线治疗选择奥西替尼，患者获得了很好的疗效。

2. EGFR基因敏感突变的NSCLC治疗的选择

(1) 一线治疗

EGFR基因敏感突变的IV期NSCLC的一线治疗为EGFR-TKI治疗，目前指南推荐一线可以选择三代TKI奥西替尼，二代TKI 阿法替尼、达克替尼，以及一代TKI吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。NCCN指南推荐一线优先推荐奥西替尼。此外一代TKI联合抗血管生成药物以及一待TKI联合化疗也是一线可选择的方案，因为相关的研究已经证实联合治疗可延缓TKI的耐药。

这例患者我们选择的一代EGFR-TKI吉非替尼进行治疗，治疗后肺部病灶明显缩小，脑部病灶略缩小，疗效PR。多个大型的III期临床研究证实阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等EGFR-TKI的PFS时间在9-11个月，绝大多数患者不可避免出现耐药。该患者在吉非替尼治疗11.0月后出现了肿瘤进展，表现为肺部出现原发灶的增大和双肺出现新病灶。

(2) 二线治疗

患者在口服吉非替尼治疗进展后外周血检测到T790M突变，根据指南推荐首选奥西替尼治疗，疗效PR，目前持续缓解时间已达11个月，影像学上肺部病灶明显退缩，同时脑部专业灶已经消失。

(3) EGFR敏感突变患者的全程管理

目前对肿瘤患者管理已经进入精准时代，对于EGFR敏感突变患者而言，目前不仅有一代和二代靶向药物，同时也有三代靶向药物可供一线治疗选择。对于不同药物的选择就涉及到患者的全程管理，其中最重要的考虑因素是药物疗效，此外药物的安全性、可及性、价格等等都是我们在进行用药选择时应该考虑的因素。其次，一线药物耐药后后线药物的选择也是全程管理中需要考虑的重要因素，因此耐药后病理分子诊断具有重要价值，动态分子的诊断对于肿瘤患者的耐药后精准治疗具有指导价值，只有精确的分子诊断患者才不会错失分子靶向治疗的机会。该患者的诊治过程充分的体现了的精准治疗的思想，根据分子检测的结果选择一代EGFR-TKI靶向治疗，一代TKI耐药后及时的动态分子检测明确耐药机制为T790M突变，选择三代TKI，因此患者获得很好的疾病控制。

3. 脑转移伴有EGFR敏感突变NSCLC的治疗

中国临床肿瘤学会、中国抗癌协会肺癌专业委员会在2018年8月联合制定了《肺癌脑（膜）转移诊断治疗共识》，其中对脑转移伴有EGFR敏感突变的NSCLC，推荐TKI作为首选治疗，尤其对于无症状脑转移患者。此例患者脑为单发转移，无脑转移症状，因此首选TKI治疗，而没有给予脑放疗，吉非替尼治疗后脑转移灶略缩小，肺部肿瘤进展后脑病灶无明显增大，口服奥西替尼后出现脑病灶消失，说明奥西替尼对脑转移灶的疗效优于一代TKI。因此对于有脑转移伴有EGFR敏感突变的NSCLC，给予奥西替尼一线治疗是更优的选择。

就目前的临床证据而言，对于局部立体定向放疗（SRT）与TKI的治疗时机的选择，目前仍存在争议，脑转移灶放疗的最佳时机未明确。有一项回顾性的研究发现确SRT干预后，序贯EGFR-TKI治疗的患者，有较长的OS，而推迟放疗时机，先选择TKI，可能导致OS获益降低。目前我院参与的一项全国多中心的III期临床研究就是为了明确局部立体定向放疗（SRT）与TKI治疗干预的次序不同是否会对OS产生影响，期待这项研究能够回答这个问题。

我们团队在这例患者的诊治过程遵循了目前各大指南所推荐的EGFR敏感突变的晚期NSCLC的治疗指南，为患者选择精准的靶向治疗，同时重视患者的全程管理，患者获得了很好的治疗疗效，无明显治疗不良反应，能够继续正常工作和生活。总体而言，这是一例治疗比较成功的病例。当然，临床中我们遇到的患者情况是不尽相同的，这就要求我们在遵循治疗原则的前提下根据患者的具体情况为患者选择最合适的诊疗方案。

我们是：福建省肿瘤医院 胸部肿瘤内科 二十五区。

何志勇 主任医师，科室行政主任。

主诊医师团队：何志勇、许凌 、张晶

科研团队：R-J 教授、陈琪教授