肺癌丨度伐利尤单抗(I药)系列研究汇总

2021
01/09

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介入小崔哥
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度伐利尤单抗是一种选择性、高亲和力、人源性IgG1单克隆抗体,能阻断程序性死亡配体-1(PD-L1)与程序性死亡蛋白-1(PD-1)及CD80的结合,从而使得T细胞能够识别和杀灭肿瘤细胞。

度伐利尤单抗是一种选择性、高亲和力、人源性IgG1单克隆抗体,能阻断程序性死亡配体-1(PD-L1)与程序性死亡蛋白-1(PD-1)及CD80的结合,从而使得T细胞能够识别和杀灭肿瘤细胞。小编整理了度伐利尤单抗在非小细胞肺癌(Non Small Cell Lung Cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer,SCLC)中的系列研究,有助于我们更深入的认识PD-L1抗体—度伐利尤单抗。

系列研究概要

非小细胞肺癌

同步放化疗后巩固治疗

1. PACIFIC研究:改变不可切除的Ⅲ期治疗模式,4年OS率高达50%

一线治疗

2. MYSTIC研究:Ⅲ期,双免 VS 化疗,一线治疗、OS无差异

三线治疗

3. ATLANTIC研究:无论是否携带EGFR/ALK突变,免疫治疗显疗效

小细胞肺癌

一线治疗

4. CASPIAN研究:Ⅲ期,I药+化疗 VS 化疗,生存获益

非小细胞肺癌
PACIFIC研究

临床上,大约1/3的NSCLC患者在确诊时的分期为Ⅲ期、局部晚期疾病。对体力状况良好,不可手术切除的Ⅲ期NSCLC患者而言,标准治疗方法是以铂类为基础的双药化疗联合同步放疗(化放疗)。然而,接受化放疗的患者中位无进展生存期较短(大约为8个月),并且只有15%的患者达到5年生存期。多年来,对此类患者的治疗并未取得重大进展。[2015年免疫药物出现后,再次激发了肺癌专家们的希望,他们发现,放疗可以通过促进抗原的扩增和被识别以及诱导CD8+T细胞浸润等机理增加宿主抗肿瘤免疫反应。同时利用免疫长效低毒的药物特性,就此设计出同步放化疗完成后序贯PDL1单抗免疫巩固的新型治疗模式!掀起了全球针对III期不可手术肺癌的随机对照III期PACIFIC研究。PACIFIC研究是首个评估免疫检查点抑制剂用于不可切除的Ⅲ期NSCLC患者疗效的随机对照Ⅲ期临床研究。]

研究设计

PACIFIC研究使用度伐利尤单抗作为巩固治疗,用于接受标准含铂方案同步放化疗后未发生疾病进展的、无法手术切除的Ⅲ期NSCLC,对比标准同步放化疗后接受安慰剂治疗的疗效和安全性。研究的共同主要终点为PFS和OS,次要终点包括PFS率与OS率、客观缓解率(ORR)、安全性和毒性,以及缓解持续时间(DoR)等。
图1:基线特征
 
图2:PFS
 
图3:不良事件[1]  
PACIFIC研究刊登在《N Engl J Med》(NEJM)[1-2]上的两次结果以及2020年最新刊登在《J Thorac Oncol(JTO)》[3]上的结果表明,度伐利尤单抗组 vs 安慰剂组的中位PFS分别为17.2个月 vs 5.6个月(HR=0.51;95%CI:0.41~0.63);两组的中位OS分别为未达到(NR)和29.1个月(HR=0.68;95%CI:0.53~0.87;P=0.00251),3年OS率方面,两组分别为57.0% vs 43.5%。基于这一结果,PACIFIC模式已成为这类不可切除Ⅲ期NSCLC患者的治疗新标准,相继被NCCN、CSCO等多个国内外临床实践指南推荐,并于2019年12月6日在中国获批相关适应证。

PACIFIC研究中位OS和1/2/3年OS率

PACIFIC研究4年OS

2020ESMO年会的最终结果公布:

中位OS:47.5个月,几乎达到了4年之久,相比安慰剂组的29.1个月,延长了18.4个月,也就是1年半的生存时间,并降低了29%的死亡风险(HR=0.71;95%CI:0.57~0.88)。

4年OS率:49.6%,而对照组则为36.3%,换句话说,有一半的患者通过PACIFIC模式活过了4年。

机遇与挑战并存,希望与荣耀同在丨不可切除局部晚期/转移性NSCLC的起始治疗策略

MYSTIC研究

MYSTIC研究[4]是一项随机、开放标签的国际多中心III期临床研究,旨在探索durvalumab单药(D,PD-L1抑制剂)或联合tremelimumab(T,CTLA-4抑制剂)标准化疗(CT)在局部晚期或转移性且EGFR和ALK野生型非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗的有效性与安全性。三组患者按照1:1:1的比例分为D (20 mg/kg,q4w);D (20 mg/kg,q4w) + T (1 mg/kg q4w,应用四周期)或CT组。预设的亚组分析包括年龄、性别、种族、病理类型、吸烟状态、PD-L1表达水平,事后分析包括PS评分状态。

研究结果:自2015年7月21日至2016年6月8日,共入组1891例符合条件患者,其中1118例患者随机分配至3个治疗组。在PD-L1≥25%人群中,组间临床特征分布均衡。

 
 

截止2018年10月,中位随访30.2个月,未看到两种免疫治疗模式分别和化疗相比能显著改善OS(16.3月 vs. 12.9月;11.9月 vs. 12.9月),但免疫治疗组2年生存率显著优于传统化疗(38.3%/35.4% vs. 22.7%)。

截止2017年1月,中位随访时间10.6月后,无论是次要终点对比度伐利尤单药和化疗(4.7月 vs. 5.4月)抑或主要终点双免疫联合对比化疗(3.9月 vs. 5.4月)均未见PFS显著改善。但两组免疫治疗模式1年PFS率均高于传统化疗(32.3%/25.8% vs. 14.3%)。

ORR在免疫单药、双免疫联合治疗、化疗组中分别为35.6%,34.4%及37.7%,化疗组中位缓解持续时间为4.4月,免疫组未达到。

 

OS、PFS

 

探索性分析

探索性分析部分中,有809例患者有可评估血浆TMB(bTMB),460例患者具有可评估组织TMB(tTMB)。其中针对高bTMB和PD-L1阳性表达未见明显相关性,与既往研究结果类似提示TMB可以作为独立于PD-L1表达预测生物标志物[5]。

在高bTMB(≥20mut/Mb)亚组中,度伐利尤单抗联合Tremelimumab较度伐利尤单抗和化疗显示出显著OS获益(21.9月 vs. 12.6月 vs. 10月),双药免疫联合2年OS率达到48.1%,而化疗组仅为19.4%,同样在PFS及ORR也观察到双药免疫联合较传统化疗的获益,但在低bTMB(<20mut/Mb)亚组中,双药免疫联合治疗未见OS改善。以10mut/Mb作为tTMB界值,也观察到高tTMB亚组中双药免疫联合的OS改善,但需要注意的是在高bTMB或tTMB组中均存在较低bTMB/tTMB组更高吸烟人群和鳞癌比例,后者可能是潜在临床疗效预测因素。

安全性方面, 三组治疗相关不良反应发生率分别为54.2%(单药免疫),60.1%(双药免疫)和83%(化疗)。其中3度及以上不良反应发生率单药免疫(14.9%)和双药免疫(22.9%)均低于化疗组(33.8%)(表2),免疫相关部不良反应发生率分别为13.6%(单药免疫),28.3%(双药免疫)和3.4%(化疗)。

ATLANTIC研究
针对PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂给晚期非小细胞肺癌的诊疗带来了巨大的变化。但这些药物在携带驱动基因突变患者中的疗效并不明确。此外,对于接受两种或两种以上治疗的患者,免疫检查点抑制的疗效如何,同样缺乏数据。ATLANTIC研究[6]是一项II期、开放标签、单臂、多中心临床研究, 旨在评估PD-L1单克隆抗体Durvalumab 三线及三线以后治 疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性 。基于患者EGFR、ALK的突变状态以及 PD-L1的表达水平,将患者分为三个队列。
研究设计
ATLANTIC入组病理确诊的IIIb或IV期非小细胞肺癌患者,既往接受过至少两种系统治疗,包括一种含铂药物治疗后进展,驱动基因突变阳性的病人,至少接受一种TKI类药物治疗。最初入组患者时,无论PD-L1的表达水平均可以入组,但随后进行了方案修订,只有PD-L1表达水平≥25%的患者才允许入组,PD-L1表达基于SP263抗体进行,随后方案又进行了进一步修订,设置了队列3,即入组PD-L1表达≥90%的患者,符合入组标准的患者接Durvalumab 10mg/kg,每两周一次的治疗,直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应、患者撤销知情同意或治疗达到12个月。若患者复发,则允许继续接受Durvalumab治疗。研究主要终点为ORR,次要终点为OS,安全性等。

研究结果
从2014年2月至2015年12月,共计444例患者入组,队列1、队列2和队列3分别有111例、265例和68例患者,队列1和队列2分别有38例和167例患者是基于原始治疗方案入组。队列1有77例患者PD-L1表达水平≥25%,队列2有149例患者PD-L1表达≥25%,队列3有67例患者,PD-L1表达水平≥90%。队列1、队列2和队列3接受的中位治疗线数分别为3种、3种和2种。三个队列治疗持续时间分别为12周、16.1周和25.9周。最终数据分析时,73.9%的患者出现死亡事件。
三个队列中,PD-L1表达水平较高的患者,中位OS在数值上更好,12个月和24个月的OS率同样在PD-L1高表达患者中更优。具体为:
在队列1中 ,高表达和低表达患者的OS分别为13.3个月和9.9个月。高表达和低表达患者,6个月OS率分别为64.8%和69.7%,12个月OS率分别为53.3%和40.4%,24个月OS率分别为40.7%和14.7%(图1)。队列1的亚组分析显示,携带EGFR基因突变的患者,OS为16.1个月,在数值上优于ALK突变组的6.3个月。
图1. EGFR/ALK阳性患者的OS;图2. 队列2患者的OS;图3. 队列3患者的OS
队列2中 ,高表达和低表达患者的OS分别为10.9个月和9.3个月,高表达和低表达患者6个月OS率分别为67.4%和60.3%,12个月OS率分别为47.8%和34.5%。24个月OS率分别为24.2%和18.1%(图2)。
队列3中 ,患者的OS为13.2个月,队列3患者的6个月OS率为62.7%,12个月OS率为51.8%,24个月OS率为39.1%(图3)。
安全性: 全组有9.5%的患者出现3度及以上治疗相关不良反应,6.3%的患者出现治疗相关的严重不良事件,并导致2.3%的患者治疗终止,没有治疗相关的死亡事件出现。


小细胞肺癌
CASPIAN研究

CASPIAN研究[7]:是一项Ⅲ期、随机、开放标签的全球多中心临床试验,针对广泛期SCLC患者的一线治疗,在全球22个国家的200多个中心进行。临床计划招募805例未经系统治疗的广泛期小细胞肺癌患者,分成三组:一组接受双免疫(度伐利尤单抗+CTLA-4抗体)+化疗;一组接受度伐利尤单抗+化疗;一组单独使用化疗。

目前,只公布了度伐利尤单抗+化疗(铂-依托泊苷)组和单独化疗(铂-依托泊苷)组的数据,试验中使用固定剂量的度伐利尤单抗(1500mg),每3周给药一次,共4个周期,同时联合化疗,然后每4周给药一次,直至疾病进展。

在生存期方面:在度伐利尤单抗+化疗组联合组中,中位OS为13.0个月,而化疗单药组为10.3个月,降低死亡风险27%。另外,无论是12个月的OS率还是18个月的OS率,度伐利尤单抗联合化疗组与化疗相比同样具有显著的优势,分别为53.7%和39.8%,33.9%和24.7%。

 
 
在ORR方面: 度伐利尤单抗联合化疗与单独化疗相比同样具有优势,分别为67.9%和57.6%。度伐利尤单抗联合化疗组在12个月时仍然有22.7%的患者持续应答,而化疗组仅为6.3%。说明度伐利尤单抗联合化疗方案有更强,更持久的抗肿瘤效果。
安全性方面: 在CASPIAN研究中,两组之间整体安全性相似,3或4级不良事件、导致停药的不良事件以及导致死亡的不良事件的比例相似,甚至在严重不良事件发生率方面,度伐利尤单抗联合化疗疗法还优于单纯化疗(任何级别:31% vs 36%;3~4级:22%vs 26%)。总体来说,免疫治疗相关不良事件大多是低级别的,可以通过指南推荐的治疗进行管理和控制。
2020年3月30日,美国食品药品管理局(FDA)基于 CASPIAN研究结果 正式批准阿斯利康的PD-L1抗体度伐利尤单抗注射液(durvalumab)新适应症,联合化疗用于未经系统治疗的广泛期小细胞肺癌患者。

参考文献

[1]Antonia SJ et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017 Sep 8; [e-pub]. (https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1709937)

[2]Antonia SJ et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage Ⅲ NSCLC. N Engl J Med 2018 Sep 25; [e-pub]. (https://doi.org/10.1056/NEJMoa1809697)

[3]Jhanelle E Gray JE, Villegas A, Daniel D, et al. Three-Year Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC-Update from PACIFIC. Journal of Thoracic Oncology. 2020;15(2):288-293. 

[4]Rizvi NA, Cho BC, Reinmuth N, et al. Durvalumab With or Without Tremelimumab vs Standard Chemotherapy in First-line Treatment of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: The MYSTIC Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 May 1;6(5):661-674. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.0237. 

[5]CRISTESCU R, MOGG R, AYERS M, et al. Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade-based immunotherapy [J]. Science (New York, NY), 2018, 362(6411):

[6]Garassino MC, Cho BC, KimJH, et al. Final overall survival and safety update for durvalumab in third- orlater-line advanced NSCLC: The phase II ATLANTIC study. Lung Cancer. 2020Sep;147:137-142. doi: 10.1016/j.lungcan.2020.06.032.

[7]Paz-Ares, L. et al. Durvalumabplus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment ofextensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled,open-label, phase 3 trial. Lancet, 2019;394(10212):1929-1939.

本文首发:e药安全           原创作者:lin冷无冰       

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
肺癌,化疗,免疫,度伐利尤,单抗

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