亚甲蓝在血管麻痹综合征中的作用

山东大学齐鲁医院（青岛）麻醉科 266035

山东大学齐鲁医院（青岛）科研启动基金（QDKY2018QN12）；

青岛市科技惠民专项（18‑6‑1‑74‑nsh）；

山东省重点研发计划（2019GSF108228）

【综述】

血管麻痹综合征（vasoplegic syndrome, VS）是指充分扩容及应用大剂量血管活性药物后仍存在持续性低血压的一组综合征，临床特点主要为外周血管阻力下降，心脏充盈压力降低，心排血量增高或正常 。VS最早是由Gomes等 于1994年报道，常见于感染性休克、创伤后，亦多见于心脏CPB、肝移植、肾移植等大型手术后 。亚甲蓝（methylene blue, MB）可对抗休克状态下严重外周血管扩张，特别适用于扩容和应用大剂量血管活性药物后仍然无法改善的VS患者，有观点认为MB是治疗VS最后一道防线，在维持VS血流动力学稳定中发挥至关重要的作用 。因此，近年来MB在围手术期和重症医学领域的应用得到广泛关注。本文首先将阐述MB抗VS的作用机制，在此基础上对MB在治疗不同病因所致的VS中的疗效和安全性进行文献综述，介绍其具体使用方法、不良反应、合并症和并发症等特性，为临床工作中MB的规范化使用提供依据。

在各种休克晚期及心脏大手术后，大量的促炎症因子释放（如TNF‑α、IL‑1β），激活NF‑κB信号通路。NF‑κB信号通路激活可进一步活化机体免疫细胞，活化的免疫细胞与促炎性因子之间形成正反馈通路 。此外，NF‑κB信号通路激活后，可增强一氧化氮合酶（nitric oxide synthase, NOS）的基因表达。研究表明TNF‑α、IL‑1β等炎症因子的释放以及NOS的表达增多是导致严重低血压、血管内皮细胞对血管活性药物反应性降低的重要原因 。NOS过度表达后可诱发一氧化氮（nitric oxide, NO）大量合成和释放，NO可进一步激活可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase, sGC），进而增加环鸟苷酸（cyclic guanosine monophosphate, cGMP）表达，最终导致心肌和血管平滑肌的松弛。既往基础研究证实MB可阻断sGC，抑制cGMP表达，从而干预NO扩血管作用，据此形成了MB在VS中应用的理论基础 。MB的作用机制见图1。

2.1　在心脏手术患者中的应用

VS最早在心脏手术CPB后发现，是CPB后出现的常见并发症。VS的发病机制尚不明确，可能与CPB后的全身炎症反应密切相关。CPB期间生物膜可激活内外源性凝血系统、纤溶系统、补体系统等，此外，主动脉阻断、开放后引起的缺血/再灌注损伤亦可引起全身炎症反应 。研究表明，心脏CPB手术后，VS的发生率约8.841%，而在心衰终末期置入左心辅助装置的患者中，VS发生率可高达42%，若患者术前射血分数小于35%，则术后VS的发生率为64% 。值得注意的是，VS持续时间越长，预后越差 。

MB可用于心脏CPB后出现的VS，其可显著增加外周血管阻力，维持血压稳定，可能影响患者预后（表1）。Evora等 和Andrade等 首次将MB用于治疗CPB后的VS患者，发现其可明显改善患者循环状态，并进行了一系列的研究。

多个研究发现，VS患者应用MB可以明显改善预后。Levin等 发现在心脏手术中发生血管麻痹综合征的患者，给予1 h内输注1.5 mg/kg的MB可以明显缩短血管麻痹的持续时间，并且大部分患者在6 h内症状消失，可降低病死率。对于进行冠状动脉旁路移植术中有发生VS的高危患者，Ozal等 术前1 h静脉注射2 mg/kg MB，持续30 min以上，结果显示，与对照组（生理盐水组）比较，MB可降低VS的发生率以及严重程度，降低ICU入住时间和总体住院时间。进一步的研究中，将单用MB治疗与MB和维生素B12a联合应用治疗进行对比，发现联合治疗组比单用MB组具有一定优势，联合治疗组在第1小时应用血管加压素的量较单用组减少更明显，但目前仍缺乏大样本的临床实验进行验证 。应用MB后可以改善患者的MAP。Mazzeffi 等 对88例CPB下心脏手术患者进行一项回顾性队列研究，结果表明给予MB后，MAP平均增长8 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），并且在2 h达到峰值。有研究表明，早期应用MB可能使患者获得更多益处。Mehaffey等 对118例发生VS的CPB心脏手术患者进行研究，发现早期（手术室内）应用与晚期（ICU）应用MB比较，早期应用MB能提高患者的生存率，降低主要不良事件的发生率。然而，亦有研究表明MB可增加VS患者不良结局发生率。Weiner等 对226例VS患者进行回顾性分析，发现应用MB治疗的患者的住院病死率明显升高。

心脏手术CPB后发生VS的风险高，而VS发生后可显著增加病死率。目前证据表明MB可明显改善VS后的低血压状态，稳定血流动力学，但MB作为治疗VS的一线药物仍存争议。目前多数观点认为，MB可作为治疗VS的补救药物，而不能作为一线治疗药物 。对于MB在VS治疗中的一线应用仍需要更多高质量、多中心、大样本试验结果来验证。

2.2　在脓毒症和脓毒症性休克患者中的应用

脓毒症患者全身炎症反应较重，感染持续发展可发生脓毒症休克。许多患者即使进行充分液体复苏并应用血管活性药物后，仍然存在顽固性低血压。此外，内毒素、炎症因子等可以直接损伤心肌细胞，使其收缩力下降，进一步加重灌注不足 。目前关于脓毒症患者应用MB的研究较少。Donati等 对5例脓毒症休克患者10 min内给予3 mg/kg的MB后，患者MAP和外周血管阻力（systemic vascular resistance, SVR）明显升高。Pasin等 对5个随机对照试验进行荟萃分析，结果显示MB可明显提高MAP和SVR，但并不影响预后。一项针对30例穿孔性腹膜炎患者进行的研究显示，MB组较对照组明显改善外周血管阻力，且在2 mg/kg的剂量下未发现MB相关的不良反应 。MB可以改善脓毒性休克患者的MAP和SVR，但现有证据未表明其可提高生存率 。

2.3　在其他类型VS患者中的应用

MB在器官移植、药物中毒、药物过敏性休克及不明原因的休克等多方面显示出潜在应用价值。但现有高质量的临床研究较少，以个案报道居多。Cheng等 报道了MB可用于改善肝移植后VS。Graham等 发现MB可用于二甲双胍过量药物中毒后继发的VS，研究者将其作为最后一线药物应用，最终发挥了出乎意料的作用，患者血流动力学趋于稳定，预后良好。Manji等 报道了1例不明原因的难治性VS患者，其对血管活性药物不敏感，应用MB后显著改善患者循环状态。Lutjen和Arndt 对1例发生鱼精蛋白过敏导致VS的患者进行治疗时，常规儿茶酚胺类药物治疗无效，应用MB后，患者血压迅速恢复正常。因此，对于各种原因导致的休克状态，当常规治疗手段仍不能维持循环稳定时，可以将MB作为一种备选方案。

MB只有在NO上调的情况下才会发挥缩血管作用，因此，当MB作为染料使用时，对非血管痉挛患者直接治疗过程中，血压不会升高 。同时由于鸟苷酸环化酶作用动力学（饱和和合成“从头开始”）的“治疗窗口”极有可能存在，应用时机显得尤为关键，这可能是部分患者治疗无效的最重要原因 。目前，MB仍然不能作为一线治疗药物，其应用时间、应用剂量、持续时间等均可能影响MB的治疗效果 。

4.1　药理学特性

MB通过辅酶Ⅱ代谢成白色乙烯蓝，并主要通过尿液排出，使尿液呈现蓝绿色，此外药物的一小部分也会以原样形式从尿液中排泄。MB的半衰期为5.25 h。日常工作中，MB常被医师用作各种医疗程序中的一种染料，例如，在泌尿外科手术中帮助识别输尿管或甲状旁腺手术中帮助识别腺体。但MB的血管收缩作用只发生在NO升高的情况下。因此，当MB作为一种染料在非血管性麻痹患者的直接治疗过程中被给予时，血压并没有升高 。

4.2　适应证

目前尚无文献明确提出MB的适应证。根据文献报道，MB可应用于心脏外科、脓毒性休克、器官移植、药物中毒、药物过敏性休克及不明原因的休克等，但并未将MB作为一线推荐药物。因此，MB可以作为治疗VS的一道补救药物，特别适用于扩容和应用大剂量血管活性药物后仍然无法改善的VS患者。

4.3　使用方法

大部分临床研究使用剂量为静脉推注2 mg/kg负荷量，然后相同剂量进行静脉连续泵注，这主要是40 min后MB浓度会开始急剧下降 。对于小儿，有一篇报道显示给予1 mg/kg的MB治疗就可以纠正VS 。

4.4　副作用、禁忌证

少量文献报道了MB能引起血清素综合征，尤其是和其他促血清素药物合用时 。少数文献报道MB可以升高肺动脉压力，这可能是因为MB拮抗NO发挥作用。肺动脉高压、右向左分流、右室压力增高、严重冠状动脉粥样硬化性心脏病患者使用时应该谨慎。此外葡萄糖‑6‑磷酸脱氢酶缺乏患者应该禁用，这主要是该类患者缺乏将MB分解成代谢产物的能力，而引起溶血性贫血。

静脉应用MB可提高外周循环阻力，进而改善VS患者血流动力学，临床工作中可考虑将其作为治疗不同病因所致难治性VS的补救措施，但现有证据并未支持可将其作为一线药物应用于VS中。同时尽管MB在治疗VS时显示出治疗价值，但在临床工作中并未普及，文献以个案报道和小型临床研究为主，可供参考的临床经验有限，因此未来迫切需要多中心、大样本临床试验评估MB在VS治疗中的价值。