辣椒素受体在心肌缺血/再灌注损伤中保护作用的研究进展

2021
01/07

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古麻今醉
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CGRP在心血管调节中发挥重要作用,而糖尿病患者血清中CGRP的表达降低 。

【综述】

瞬时感受器电位香草酸受体1(transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1)又称辣椒素受体,是一种非选择性阳离子通道,属于瞬时受体电位(transient receptor potential, TRP)家族。TRPV1具有6个跨膜结构域,在5~6个结构域之间形成阳离子孔 。根据氨基酸同源性的顺序,TRP家族被分为6个亚家族,分别是 :TRPA、TRPC、TRPM、TRPML、TRPP和TRPV。TRPV1除了作为有害的、热的传感器外,还能够被花生四烯酸(arachidonic acid,AA)代谢物、辣椒素、质子和缓激肽等多种化学物质激活 。TRPV1广泛分布于心脏、大脑、肺、肾等内脏器官 。在心血管系统中,TRPV1不仅表达于心肌的感觉神经元上 ,同时在心室、心外膜表面、内皮细胞和血管平滑肌细胞上也均有表达 。既往文献报道称TRPV1通道的激活可以增强降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)和P物质 (substance P, SP)的释放,从而减轻心肌缺血/再灌注(ischemia/reperfusion, I/R)损伤 。

1 TRPV1在糖尿病鼠中的心肌保护作用18001610013085817      

CGRP在心血管调节中发挥重要作用,而糖尿病患者血清中CGRP的表达降低 。Sun等 研究发现,用辣椒素(TRPV1受体激动剂)喂养的糖尿病大鼠的心脏功能、TRPV1和CGRP均得到良好的保护,这一发现可能提示,糖尿病心脏功能障碍是通过损害心肌的TRPV1‑CGRP通路机制所致,而保留TRPV1‑CGRP通路可以预防糖尿病心功能障碍的发生。Wei等 研究发现,糖尿病大鼠中TRPV1通道和CGRP表达均显著降低,这可能导致了糖尿病大鼠心肌I/R的进一步损伤。与正常大鼠的心脏相比,Langendorff模型灌注的离体糖尿病大鼠心脏的左心室舒张末期压、心率降低,冠状动脉血流减少,而乳酸脱氢酶的释放增加。用辣椒素预处理后,在正常大鼠中明显消除了心肌I/R损伤,但在糖尿病大鼠的心脏中却没有明显影响,这可能是由于糖尿病大鼠心肌中的TRPV1受体数量减少、功能降低,但在外源性CGRP存在时,正常大鼠和糖尿病大鼠心肌I/R损伤都明显减弱,这也进一步证实了糖尿病鼠心肌损伤与TRPV1受体的表达减少和功能损伤有关,而其下游的CGRP也参与了这一保护过程。与正常的小鼠相比,糖尿病小鼠心脏中神经生长因子(nerve growth factor, NGF)、TRPV1及下游神经递质CGRP、SP表达均降低,NGF转基因糖尿病小鼠则增加了TRPV1和CGRP的表达,从而改善糖尿病大鼠的心肌I/R损伤,而SP的表达水平却无明显变化:在预先给予CGRP8‑37(一种选择性的CGRP拮抗剂)后,NGF诱导的心脏保护作用被消除,然而预先给予SP抑制剂后,并不能取消NGF诱导的心肌保护作用。研究进一步发现,TRPV1的激动剂辣椒素也能显著改善糖尿病小鼠的心肌损伤 。这些研究结果进一步证实,在糖尿病鼠中,NGF诱导的心肌保护作用是通过TRPV1‑CGRP这条信号通路来介导的。

2 TRPV1通道参与缺氧预处理(hypoxic preconditioning, HPC)诱导的心肌保护作用      

既往研究表明,HPC可以保护大鼠心脏免受I/R损伤,同时在重要器官的I/R损伤中也有保护作用,但所涉及的机制尚未完全了解 。

Lu等 证实,TRPV1参与了HPC(10%氧气,持续4周)介导的离体大鼠心脏I/R损伤的保护作用。同时,HPC可引起花生四烯酸12脂氧合酶(arachidonate 12‑lipoxygenase, ALOX12)和12‑脂氧合酶的活性代谢产物[12S‑hydroxyeicosatetraenoic acid, 12(S)‑HETE]的上调,并且阻止I/R损伤诱导的12(S)‑HETE表达减少,然而,预先使用ALOX12抑制剂后,这种在辣椒素存在下HPC诱导的心脏保护作用则被消除,同时也降低了12(S)‑HETE的表达水平。

蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)亚型α、δ、ε和ζ优先表达在HPC心脏的肌纤维膜上,处于内在激活状态,而capsazepine(TRPV1拮抗剂)或ALOX12抑制剂的联合应用则消除了缺氧预先诱导的PKCα、PKCδ和PKCε亚型向肌膜的移位,因此可以推测,HPC是通过ALOX12/TRPV1/PKC途径增加12(S)‑HETE在心脏中的表达,从而产生心肌保护作用。 

3 TRPV1通道参与远端缺血预处理(remote ischemic preconditioning, RIPC)和后处理诱导的心肌保护作用

RIPC是一种利用机体内源性保护机制来对抗长时间I/R损伤的心肌保护策略 。Randhawa等 研究发现,在大鼠腹股沟水平系上血压袖带,连续4个周期(I/R时间分别为5 min)进行RIPC刺激后,将分离的大鼠心脏置于Langendorff装置上进行缺血30 min、再灌注120 min,诱导心肌I/R损伤,在使用辣椒素(10 mg/kg)和RIPC刺激后能显著降低梗死面积,减少乳酸脱氢酶、肌酸激酶的释放,改善左心室舒张压、左心室内压最大上升速率、左心室内压最大下降速率和冠状动脉血流速率;然而在capsazepine(100 mg/kg)存在的情况下,RIPC、辣椒素诱导的心脏保护作用显著降低。同时研究发现,在CGRP8‑37(CGRP抑制剂)存在的情况下,RIPC和辣椒素预处理诱导的心脏保护作用也显著降低,这说明RIPC刺激可能是通过激活TRPV1通道,进而诱导CGRP的释放,从而产生心脏保护作用。

远端肢体缺血后处理(remote ischemic postconditioning, RIPostC)已被证明是一种安全、有效的预防I/R损伤的方法。最近,Gao等 发现,在心肌I/R损伤中,RIPostC减少了心肌的梗死面积,降低肌钙蛋白I的释放,同时能有效地改善心功能,然而在再灌注前注射相应的拮抗剂(CGRP拮抗剂为CGRP8‑37,SP拮抗剂为RP‑67580)抑制CGRP和SP受体后,可以显著消除RIPostC心脏保护作用,这提示CGRP和SP参与介导了RIPostC诱导的心脏保护作用。研究进一步发现,在使用TRPV1受体拮剂抗capsazepine后,血浆和心脏中CGRP和SP表达也明显减少。这些结果表明,RIPostC可以减轻大鼠心肌I/R损伤,其机制是通过TRPV1介导的CGRP和SP上调,进而作用于其在心脏组织中的相应受体而产生心肌保护作用。 

4 TRPV1在心肌I/R损伤过程中的信号级联机制18001610013085817      

先前的研究成果已经证实,TRPV1参与介导了心肌I/R后的心肌保护作用,并且其下游的CGRP和SP分泌表达的增加也参与了这一保护过程,但其中具体的信号级联机制仍然是不清楚的。

Jiang等 研究发现,将TRPV1敲除小鼠(TRPV1−/−)和野生型小鼠的心脏分离出来,在Langendorff装置中进行30 min缺血和60 min的再灌注后,TRPV1−/−小鼠组TTC染色后的心肌梗死面积和TUNEL阳性细胞百分比都显著增加;Western blot结果表明Bcl‑2(B‑cell lymphoma 2,抑制凋亡蛋白)/Bax(Bcl‑2‑associated X protein,促进凋亡蛋白)比值、蛋白激酶B(protein kinase B, Akt)和细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)1/20磷酸化水平下降;然而,在心肌I/R之后,LY294002[磷脂酰肌醇3‑激酶(phosphatidylinositol 3‑kinase, PI3K)抑制剂]的处理增加了野生型小鼠的心肌梗死面积和TUNEL阳性细胞的百分比,降低心肌中Bcl‑2/Bax的表达和Akt磷酸化,但在TRPV1−/−小鼠心肌中却没有上述改变。这些研究结果证实,在心肌I/R的过程中,TRPV1是通过PI3K/Akt信号通路来抑制心肌细胞凋亡来产生心脏保护作用。

Sexton等 发现,12‑脂氧合酶(12‑lipoxygenase, 12‑LOX)/AA混合物能够明显减轻离体Langendorff装置中大鼠心脏的I/R损伤(梗死面积减少约40%),黄芩素(ALOX12抑制剂)或辣椒素对局部感觉C纤维传入物化学脱敏后取消了这种保护作用,这表明12‑LOX/AA/TRPV1通路在心肌I/R损伤过程中被激活上调,参与了内源性保护作用。Hurt等 研究发现,TRPV1存在于心肌细胞的线粒体中,通过与钙调神经磷酸酶的相互作用来调节线粒体膜电位。在激活和钙内流时,TRPV1门控状态受钙调蛋白和钙调神经磷酸酶介导的磷酸化平衡调节。而在再灌注前使用肽V1‑cal(一种合成肽,可以抑制钙调神经磷酸酶与TRPV1的相互作用)改变钙调神经磷酸酶与钙调蛋白的平衡,当钙调神经磷酸酶去磷酸化有限时,钙调蛋白磷酸化是无对抗性的,这使得TRPV1通道在再灌注的最初几分钟处于非活动状态,从而减轻线粒体膜电位的变化,产生心肌保护作用,而这种肽V1‑cal对TRPV1−/−大鼠心肌损伤的减轻作用并不明显。

5 结 语18001610013085817      

在心肌I/R的过程中(离体或在体),TRPV1通道激活后可能通过增强CGRP、SP的释放,进而通过一系列的信号级联机制来产生心肌保护作用。然而,对于TRPV1通道激活的过程,内源性递质的释放以及更多可能参与的信号通路仍然需要更多的研究,以期将这一重要的靶点为心肌缺血患者带来益处。

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关键词:
辣椒素受体,TRPV1,CGRP,糖尿病,辣椒素,抑制剂,心肌,缺血

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